السيكلوسيرين

السيكلوسيرين مضاد حيوي يُنتج بواسطة ستربتوكوكس أوركيداسيس ، يذوب في الماء و ثباته في الوسط الحامضي ضعيف جداً.
السيكلوسيرين يثبط العديد من الكائنات الدقيقة سالبة و موجبة الجرام ، و لكنه يُستخدم حصرياً لعلاج السل الذي تسببه سلالات من م تيوبركلوزيز المُقاومة لأدوية الملجأ الأول.
السيكلوسيرين هو نظير تركيبي للـ د-الانين و يثبط إندماج د-الانين في البيبتيدوجليكان خماسي البيبتيد عن طريق تثبيط إنزيم الانين راسيميز الذي يحول ل-الانين إلى د-الانين و كذلك يثبط إنزيم د-الانيل-د-الانين ليجيز.
بعد تناول 25, جرام من السيكلوسيرين مستوى التركيز بالدم يصل 20~30 مليجرام/مل و ذلك يكفي لتثبيط العديد من سلالات الميوكوبكتريا و البكتريا سالبة الجرام.
الدواء ينتشر في الأنسجة. معظم الدواء يخرج في الصورة النشطة عن طريق البول. الجرعة لعلاج السل 5, إلي 1 جرام/يوم على جرعتين أو ثلاثة جرعات منفصلة.
السيكلوسيرين يسبب سمية الجهاز العصبي المركزي المرتبطة بالجرعة مع صداع ، إرتجافات ، ذهان حاد و تشنجات. يمكن تجنب هذه الأعراض لو تم الإلتزام بجرعة 75, جرام/يوم عن طريق الفم.

الباسيتراسين

الباسيتراسين هو خليط من البيبتيد الحلقي الذي تم الحصول عليه لأول مرة من سلالة باسيليس سبتيليس عام 1943. و هو فعال ضد الكائنات الدقيقة موجبة الجرام.
الباسيتراسين يثبط تكوين الجدار الخلوي عن طريق التداخل مع نزع الفوسفور إثناء دوران حامل الدهنيات الذي ينقل وحدات البيبتيدوجليكان للجدار الخلوي النامي. لايوجد تداخل في المقاومة بين الباسيتراسين و المضادات الحيوية الآخرى.
الباسيتراسين سام للكلية بدرجة ملحوظة لو تم تعاطيه و وصل للدم و يسبب زيادة بروتين البول ، دم البول و احتباس النيتروجين.
تفاعلات الحساسية المفرطة مثل الطفح الجلدي نادرة الحدوث.
بسبب سميته الملحوظة عندما يصل للدم ، حُصر استخدامه للظاهر. الباسيتراسين ضعيف الإمتصاص ، المستحضرات الظاهرية تنتج تأثير موضعي مضاد لبكتريا بدون سمية رئيسية كبيرة ، الكميات الصغيرة التي تُمتص يتم إخراجها بالترشيح الكبيبي.
500 وحدة/جرام من الباسيتراسين في قاعدة مرهم ( عادة يُمزج مع بوليمكسين أو نيومايسين ) يكون مفيداً لتثبيط خليط البكتريا على سطح التشققات على الجلد ، على الجروح أو على الأغشية المخاطية. محاليل الباسيتراسين 100~200 وحدة/مل مع محلول ملحي ، يُمكن أن تُستعمل للرش على المفاصل ، الجروح أو لتجويف غشاء الرئة.

الفوسفومايسين

تروميتامول الفوسفومايسين ، هو ملح ثابت من الفوسفومايسين ( فوسفونومايسين ) ، يثبط مرحلة مبكراً جداً من تخليق الجدار الخلوي البكتيري.
الفوسفومايسين هو نظير للفسفوإينول بيروفات ، و هو غير مماثل لأي مضاد حيوي في التركيب الكيميائي.
يثبط الفوسفومايسين الإنزيم السيتوبلازمي إينول بيروفات ترانسفيريز عن طريق الإرتباط التكافئي بطرف السيستين علي الموقع النشط و إعاقة إضافة الفوسفوإينول بيروفات إلى يو دي بي - ن - استيل جلوكوزأمين ، هذا التفاعل هو الخطوة الأولى لتكوين حمض ن - استيل ميوراميك الذي يوجد فقط في الجدر الخلوية البكتيرية.
يتم نقل الفوسفومايسين إلى داخل الخلية البكتيرية عن طريق نظام نقل الجليسروفوسفات أو الجلوكوز 6-فوسفات. المقاومة ترجع إلى عدم كفاية الدواء المنقول إلى داخل الخلية.
الفوسفومايسين فعال ضد كلا الكائنات موجبة و سالبة الجرام بتركيزات أقل من أو تساوي 125 مليجرام/مل.
إختبارات فاعلية المضاد الحيوي يجب أن تُجرى في وسط نمو يحتوي على جلوكوز 6-فوسفات لتقليل النتائج الإيجابية الكاذبة التي تُؤشر بوجود مقاومة لإن بغياب الجلوكوز 6-فوسفات ، لما تم نقل الدواء داخل الخلايا البكتيرية.
تحدث مؤازرة في التجارب المعملية عندما يُشرك الفوسفومايسين مع مضاد حيوي بيتالاكتامي ، أمينوجليكوزيد أو فلوروكينولون.
تروميتامول الفوسفومايسين متوافر في مستحضرات للحقن و للاستعمال بالفم ، التوافر الحيوي للدواء بعد استعماله بالفم يبلغ تقريباً 40%. أعلي تركيز في الدم يصل إلي 10 مليجرام/مل بعد تناول 2 جرام و يصل 30 مليجرام/مل بعد تناول 4 جرام. عمر النصف 4 ساعات تقريباً.
يتم إخراج الدواء النشط عن طريق الكلية ، مع وجود تركيزات يولية تتعدى أقل تركيز مثبط لمعظم الكائنات المعدية للمجاري البولية.
يُستحسن تعاطى 3 جرام من الفوسفومايسين كجرعة واحدة لعلاج عدوى المسالك البولية السفلية غير المعقدة للنساء ، يبدو الدواء آمناً للاستخدام آثناء الحمل.

التيكوبلانين

التيكوبلانين هو مضاد حيوي جليكوبيبتيدي مماثل جداً للفانكومايسين في طريقة العمل و المجال المضاد للبكتريا.
و لكن على النقيض من الفانكومايسين ، يُمكن إعطاءه بالحقن العضلي كما يُمكن إعطاءه بالحقن الوريدي.
التيكوبلانين له عمر نصف طويل ( 45~70 ساعة ) و يكفي إعطاءه مرة واحدة يومياً

مقاومة الفانكومايسين

إن مقاومة الفانكومايسين كانت أساساً حب استطلاع معملي ، و كانت هذه المقاومة تقتصر علي القليل من أنواع البكتريا الداخلية المقاومة و هي بالأساس غير معدية مثل اللاكتوباسيليس ، ليكونوستوك و بعض سلالات الستافيلوكوكس هيموليتيكس. و لذلك فهي عديمة الأهمية الطبية.
و علي الرغم من ذلك فإن سلالات الإنتيروكوكس فيشيم و الإنتيروكوكس فيكاليس المقاومة للفانكومايسين برزت كمشكلة طبية عويصة في السنوات الأخيرة ، السلالة الأولي من س إيريس ذات المقاومة المتوسطة للفانكومايسين تم التعرف عليها في اليابان سنة 1996. تم الإعلان عن العديد من التقارير عن عينات لعدوي سببها سلالات آخرى للـ س إيريس ذات مقاومة متوسطة للفانكومايسين.
الإنتيروكوكاي المقاومة للفانكومايسين تكون في بعض الأحيان مقاومة لكل المضادات الحيوية و تجعل العدوى التي تسببها مرض عضال لا يمكن علاجه.
هناك ثلاثة أنواع ظاهرية من مقاومة الفانكومايسين تم التعرف عليها ، النوع الظاهري فان أ ، الذي يمثل أعلي مستوى ، فهو مقاوم لكلا الفانكومايسين و التيكوبلانين ، و هو الذي تم فهم طريقة مقاومته تماماً. فمحددات المقاومة يتم تشفريها علي عنصر قابل للإنتقال يمكن أن يُوضع علي حمض نووي كروموسومي أو بلازميدي ، منتشر علي نطاق واسع بواسطة بلازميد مقترن داخل جسم العائل - اي أن البكتريا تستخدم الحمض النووي الخاص بالعائل لتشفير محددات المقاومة.
يتم تشفير تسعة جينات على ذلك العنصر ، إثنتان تُشفر لإنزيمي الترانسبوريز و الريسولفيز المسئولان عن تحريك و إنتقال العنصر ، جينان آخران ، فان ر و فان س ، يشفران البروتينان المُنظمة التي تتحكم في ترجمة جينات تشارك مباشرة في إظهار المقاومة.
في وجود الفانكومايسين ، فان س يُفسفر نفسه ذاتياً و ينقل فوسفاته للفان ر ، الفان ر المُفسفر يكون محفز ناسخ ينظم ترجمة خمسة جينات : فان أ ، فان هـ ، فان إكس الأساسيون للمقاومة ، و فان واي و فان ز الثانويان أي الذي يمكن الإستغناء عنهم.
الفان إكس هو دايبيبتيديز يحلل الطرف د-الانين-د-الانيل و لذلك يزيل موضع إرتباط الفانكومايسين الذي لو إرتبط به الفانكومايسين يتسبب في فقدان المقاومة. فان أ يحفز تكوين الطرف د-الانين-د-لاكتات الذي هو ديبسيبيبتيد يحل محل الطرف د-الانين-د-الانيل على كتلة بناء البيبتيدوجليكان.
إن قابلية إرتباط الفانكومايسين بالطرف د-الانين-د-لاكتات أقل ألف مرة من قابليته للإرتباط بالطرف د-الانين-د-الانيل و ذلك هو سبب المقاومة.
و على الرغم من ذلك ، فإن الطرف د-لاكتات يكون متفاعل أكثر من الطرف د-الانيل ، و لذلك فإن عملية ربط البيبتيدات المُحفزة ببروتينات الإرتباط بالبنيسيلين و عملية الإرتباط المتداخل تتم بخطوات سريعة.
الفان هـ هو لإنزيم مختزل لحمض ألفا كيتوني ، مسئول عن توفير بادئ د-لاكتات الذي يحتاجه الفان أ لتكوين الديبسيبيبتيد د-الانين-د-لاكتات.
النوع الظاهري فان ب ، الذي يُوسط بين عناصر مماثلة جينياً لأولئك الذين يحددون النوع الظاهري فان أ ، لديه مقاومة ضعيفة ضد الفانكومايسين ، و لكنه لا يقاوم التيكوبلانين.
التيكوبلانين لا يثير مقاومة البكتريا ، و لذلك يجعل البكتريا حساسة له . و علي الرغم من ذلك ، فإن الخلايا التي أُثيرت مقاومتها بالفانكومايسين أو ظهرت لها طفرات منتقاه بعد تعرضها للتيكوبلانين ، تصبح مقاومة للتيكوبلانين.
النوع الظاهري فان ج أساسي و له مقاومة ضد الفانكومايسين فقط. و هو محثور في جميع أنواع الإنتيروكوكاي ( مثل إ جاليناريم ) باستثناء إ فيشيم و إ فيكاليس. و هو ذو أهمية علاجية قليلة.
إن آلية مقاومة الفانكومايسين في س إيريس ليست معروفة. إن عناصر فان التي تنتج مقاومة الفانكومايسين غير مُشتملة في الإنتيروكوكاي.
إن مقاومة الفانكومايسين يمكن أن تُكتسب عن طريق المرور المتسلسل لسلالات س إيريس علي الفانكومايسين أو التيكوبلانين . و يدل ذلك علي أن الطفرات التي تحدث علي أكثر من خطوة هي المسئولة عن هذا النوع الظاهري.
إن العينات الطبية التي تم التعرف عليها ، أقل تركيز فانكومايسين لتثبيطها 8 مليجرام/مل ، تدل علي أنها ذات مقاومة متوسطة. هذا المستوي القليل نسبياً من المقاومة قادر علي إفشال العلاج.

الفانكومايسين

الفانكومايسين هو مضاد حيوي يُنتج بواسطة بكتريا ستربتوكوكس أوريانتاليس. و بالاستثناء الوحيد للفلافوبكتريم ، الفانكومايسين فعال فقط ضد البكتريا موجبة الجرام ، خصوصاً الستافيلوكوكاي. الفانكومايسين هو جليكوبيبتيد وزنه الجزيئي 1500 . يذوب في الماء و ثابت تماماً.

طريقة العمل و المقاومة :

الفانكومايسين يثبط بناء الجدار الخلوي عن طريق الإرتباط بقوة بالطرف د-الانين-د-الانيل للبيبتيدوجليكان الوليد خماسي البيبتيد.
و ذلك يثبط إنزيم الترانسجليكوليز ، و يمنع إطالة البيبتيدوجليكان أكثر و كذلك يمنع الإرتباط المتداخل.
و لذلك يتم إضعاف البيبتيدوجليكان و تُعرض الخلية للتحلل ، الغلاف الخلوي يتم تدميره أيضاً و كل ذلك يشارك في التأثير المضاد للبكتريا.
المقاومة ضد الفانكومايسين ترجع إلي تغيير تركيب موقع الإرتباط د-الانين-د-الانيل علي كتلة بناء البيبتيدوجليكان حيث يتم تغيير الطرف د-الانيل بـ ( د-لاكتات ). و ذلك يؤدي إلي عدم وجود الرابطة الهيدروجينية المهمة لتسهيل الإرتباط القوي للفانكومايسين بموقع الإرتباط و يؤدي إلي فقدان فاعلية الدواء.

التأثير المضاد للبكتريا :

الفانكومايسين يكون قاتل للبكتريا موجبة الجرام بتركيزات 5,~10 مليجرام/مل. معظم الستافيلوكوكاي المعدية ، مُتضمنة تلك المنتجة للبيتالاكتاميز و المقاومة للنافسيلين و الميثيسيلين ، تُقتل ب 4 مليجرام/مل أو أقل. الفانكومايسين يقتل الستافيلوكوكاي بمعدل بطئ نسبياً و فقط إذا كانت الخلايا نشطة الإنقسام. و معدل القتل اقل من البنيسيلينات سواء داخل الجسم أو في الإختبارات المعملية. الفانكومايسين مُؤازر للجنتاميسين و الستربتومايسين ضد سلالات فيشْيم و أفيكاليس التي لا تُظهر مقاومة عالية ضد الأمينوجليكوزيدات.

حركية الدواء :

الفانكومايسين ضعيف الإمتصاص في الأمعاء و يُستعمل في الفم فقط لعلاج الإلتهاب المعوي القولوني المرتبط باستعمال مضاد حيوي أخر و يُسببه بكتريا كلوستريديم ديفيسيل.
جرعات الحقن يجب أن تُعطَى وريدياً. فساعة واحدة من التسرب الوريدي لواحد جرام يُعطي مستويات تركيز 15~30 مليجرام/مل لمدة 1-2 ساعة. الدواء ينتشر علي نطاق واسع في الجسم. نسبة التركيز في السائل المخي الشوكي تكون 7~30 % من التركيز في الدم في حالة وجود إلتهاب سحائي.
90% من الدواء يخرج عن طريق الترشيح الكبيبي. في حالة وجود ضعف في وظائف الكلية ، قد يحدث تراكم كبير للدواء في الدم. و في حالة الفشل الكلوي ، عمر النصف للفانكومايسين 6~10 أيام. و الدواء لا يمكن إزالته عن طريق فصل الدم.

الاستعمالات الطبية :

الوصف الأساسي لحقن الفانكومايسين هو التلوث بالميكروبات أو إلتهاب الطبقة الداخلية للقلب بواسطة الستافيلوكوكاي المقاومة للميثيسيلين. و علي الرغم من ذلك ، الفانكومايسين غير فعال مقارنة ببنيسيلين مضاد للستافيلوكوكاي لعلاج العدوي الخطيرة مثل إلتهاب الطبقة الداخلية للقلب التي تسببها سلالات حساسة للميثيسيلين.
الفانكومايسين بالإشتراك مع الجنتاميسين هو نظام علاجي بديل لعلاج إلتهاب الطبقة الداخلية للقلب الذي تسببه الإنتيروكوكاي لمريض يعاني حساسية خطيرة من البنيسيلين.
الفانكومايسين ( بالإشتراك مع سيفوتاكسيم ، سيفترياكسون أو ريفاميسين ) يُوصي به لعلاج الإلتهاب السحائي المُشتبة أو المعروف أن سببه هو سلالات النوموكوكاي عالية المقاومة للبنيسيلين ( عندما يكون أقل تركيز مثبط أكثر من 1 مليجرام/مل).
الجرعة المُوصي بها هي 30مجم/كجم/يوم علي إثنتين أو ثلاثة جرعات منفصلة. نظام الاستخدام المثالي هو واحد جرام كل 12 ساعة مع وظائف كلي طبيعية. الجرعة للأطفال 4 مجم/كجم/يوم علي ثلاثة أو أربعة جرعات منفصلة.
إخراج الفانكومايسين يتناسب طردياً مع إخراج الكرياتينين ، و الجرعة تُخفض للمرضي في حالة ضعف وظائف الكلي. و في حالة الفشل الكلوي في المرضي البالغين ، واحد جرام كل أسبوع يكون كافياً عادة. المرضي الذين يتعاطون الفانكومايسين علي فترات طويلة يجب عليهم فحص مستوياته في الدم. أعلي تركيز مُوصي به في الدم هو 5~15 مليجرام/مل.
الفانكومايسين بالفم ، 125,~25, جرام كل 6 ساعات ، يُستخدم لعلاج الإلتهاب المعوي القولوني المرتبط باستعمال المضادات الحيوية الذي يسببه كلوستريديم ديفيسيل. و علي الرغم من ذلك ، فإن بروز مقاومة للإنتيروكوكاي ضد الفانكومايسين و ميل هذه الكائنات لمقاومة الفانكومايسين الفمي ، يجعل الميترونيدازول هو المُفضل بقوة كعلاج أولي و يُحفظ الفانكومايسين كعلاج في حالة عودة المرض مرة أخرى.

الآثار الجانبية :

الآثار الجانبية للفانكومايسين تحدث في 10% من الحالات. معظم التفاعلات تكون خفيفة. الفانكومايسين مُهيج للأنسجة و يؤدي إلي إلتهاب الوريد في موضع الحقن. قد يحدث حمي و قشعريرة باردة. تسمم الأذن أو الكلي غير شائع ومتوسط الشدة في مستحضرات الفانكومايسين. و علي الرغم من ذلك ، فإن استعماله مع دواء مُسمم للأذن أو الكلى ، مثل الأمينوجليكوزيد ، يزيد فرصة حدوث هذه التسممات. تسمم الأذن يمكن تقليله عن طريق تثبيت أعلي مستوي تركيز في الدم بحيث يكون أقل من 60 مليجرام/مل.
و من بين التفاعلات الشائعة بكثرة ، المتلازمة المسماه " الرجل الأحمر " أو " الرقبة الحمراء ". هذا الإحمرار المرتبط بالتسرب الوريدي من الممكن أن يكون سببه إفراز الهيستامين. من الممكن منعه بصورة كبيرة عن طريق إطالة مدة التسرب إلي 1~2 ساعة أو زيادة الفواصل الزمنية بين الجرعات.