التتراسيكلينات

التتراسيكلينات هو مجموعة كبيرة من الأدوية تتشابه في الفاعلية و التركيب الكيميائي. الكلوتتراسيكلين ، الذي تم فصله من ستربتومَيّسيس إيروفاشيّنس ، ظهر سنة 1948. الأوكسي تتراسيكلين ، المُشتق من ستربتومَيّسيس رَيموزيز ، ظهر سنة1950. التتراسيكلين ، الذي تم الحصول عليه بالنزع المُحَفّز للهيدروجين من الكلورتتراسيكلين ، أصبح متوافراً سنة 1953. الديميكلوسيكلين تم الحصول عليه بنزع الميثيل من الكلورتتراسيكلين.

التركيب الكيميائي :

كل التتراسيكلينات لها تركيب كيميائي أساسي. التتراسيكلينات الحرة هي مواد متبلرة متذبذبة شحيحة الذوبان. التتراسيكلينات متوافرة في صورة أملاح
هيدروكلوريد الأكثر ذوباناً ، محاليلها تكون حمضية و تكون ثابتة باستثناء محلول الكلورتتراسيكلين.
التتراسيكلينات خالبة للأيونات المعدنية ثنائية التكافئ و تتداخل مع امتصاصهم و فاعليتهم.
الجليسلسيكلينات هي مُشتقات جليسيل - أميدية مُخلّقَة من المينوسيكلين. هذه التعديل في التركيب الكيميائي ينتج مركبات لا تتأثر بأهم آليتين لمقاومة التتراسيكلين : الحماية الريبوسومية و الإخراج النشط. و لذلك ، هذه المركبات تكون فعالة ضد الهوائيات و اللاهوائيات موجبة و سالبة الجرام سواء كانوا حساسين أو مقاومين للتتراسيكلين ، مع أقل تركيز مُثبط بمعدل 25,~5, مليجرام/مل.
الجليسيلسيكلينات غير متوافرة الآن للاستخدام الطبي و لكنهن مرشحات للتطوير الدوائي.

الفاعلية ضد البكتيريا :

التتراسيكلينات هي مضادات حيوية واسعة المجال تثبط تخليق البروتين . هن كابحات للبكتيريا للعديد من البكتيريا موجبة و سالبة الجرام ، متضمنة الهوائيات ، الريكيتسيات ، الكلاميديات ، الميكوبلازمات و الأشكال ل ، و كذلك يكن فعالات ضد بعض البروتوزوات مثل الأميبييات.
فاعلية معظم التتراسيكلينات المُضادة للبكتيريا تكون متشابهة ماعدا أن السلالات المقاومة للتراسيكلين من الممكن أن تكون حساسة للمونوسيكلين ، الذي يُنقل ببطء بواسطة المضخة المسئولة عن المقاومة. الفروق في الفاعلية العلاجية تكون طفيفة و ترجع بصورة كبيرة إلى طرق الامتصاص ، التوزيع و إخراج كل دواء.
التتراسيكلينات تدخل الكائنات الدقيقة جزئياً عن طريق الإنتشار و جزء آخر عن طريق عملية إنتقال نشط تعتمد على الطاقة . الخلايا الحساسة تركز الدواء داخل الخلية. و بمجرد دخوله ، يقوم التتراسيكلين بالإرتباط رجعياً بالوحدة الفرعية 30 س الخاصة بالريبوسوم البكتيري و يُغلق إرتباط آر.إن.إي الناقل المرتبط بسلسلة الأمينو أسيل بالموقع المُستقبل على آر.إن.إي الرسول المرتبط بالمركب الريبوسومي و هذا يمنع إضافة الأحماض الأمينية للبيبتيد النامي.

المقاومة :

آليات المقاومة ضد التتراسيكلين تم وصفهم على إنهم :

1- قلة تراكم الدواء داخل الخلية و هذا يرجع إلى دخول ضعيف أو إخراج زائد عن طريق مضخة بروتينية نشطة.

2- حماية ريبوسومية و ترجع إلى إنتاج بروتينات تمنع إرتباط التتراسيكلين بالريبوسوم.

3- الإبطال الإنزيمي لفاعلية التتراسيكلينات.

أهم آلية مقاومة هي إنتاج مضخة إخراج. إن المضخة البروتينية يتم تشفيرها على بلازميد و يمكن أن تٌنقل عن طريق النقل بالطاقة أو الإقتران. و لإن هذه البلازميدات تشفر جينات مقاومة ضد أدوية آخرى مثل الأمينوجليكوزيدات ، السلفوناميدات و الكلورامفينيكول ، فإن مقاومة التتراسيكلين تكون مؤشر على مقاومة العديد من الأدوية الآخرى.

حركية الدواء :

التتراسيكلينات تختلف في امتصاصها بعد تناولها بالفم و في إزالتها من الجسم. الإمتصاص بعد التناول بالفم يكون 30 % تقريباً بالنسبة للكلوراتتراسيكلين ، 60~70% للتتراسيكلين ، أوكسي تتراسيكلين ، ديميكلوسيكلين و الميثاسيكلين. و يكون 95~100% للدوكسي سيكلين و المينوسيكلين. يبقي جزء من الجرعة الفمية للتراسيكلين في تجويف القناة الهضمية ، و هذا الجزء من التتراسيكلين يغير من الفلورا البكتيرية ، و يخرج في البراز.
الامتصاص يحدث في الجزء العلوي من الأمعاء الدقيقة و يَضعف في وجود الطعام - ماعدا الدوكسي سيكلين و المينوسيكلين - و كذلك يضعف في وجود الكاتيونات ثنائية التكافؤ - الكالسيوم ، الماغنيسيوم و الحديد و كذلك الألمونيوم - و في وجود منتجات الألبان و مضادات الحموضة التي تحتوي على كاتيونات متعددة التكافؤات و كذلك يضعف امتصاص التتراسيكلين في الوسط القلوي.
محاليل التتراسيكلينات ذات البَفَرّ الخاص تُركب للاستعمال الوريدي. التتراسيكلينات نسب إرتباطها ببروتين الدم 40~80%.
الجرعات الفمية لـ 500 مجم من التتراسيكلين هيدروكلوريد أو الأوكسي تتراسيكلين كل 6 ساعات تعطي أعلى مستويات تركيز في الدم تبلغ 4~6 مليجرام/مل. جرعة 200 مجم من الدوكسي سيكلين أو المينوسيكلين تعطي أعلى مستويات تبلغ 2~4 مليجرام/مل.
الحقن الوريدي للتتراسيكلينات يعطي مستويات تركيز أعلى إلي حد ما و لكن مؤقتاً و ليس بصفة دائمة. التتراسيكلينات تتوزع على نطاق واسع في أنسجة و سوائل الجسم ماعدا السائل المخي الشوكي الذي تبلغ نسبة التركيز فيه 10~25% من نسبة التركيز في الدم.
المينوسيكلين يعطي مستويات عالية جداً في الدموع و اللعاب و هذه يجعله مفيداً لعلاج الإلتهاب السحائي في فترة الحضانة.
التتراسيكلينات تخترق المشيمة و تصل للجنين و كذلك تُفرز في لبن الرضاعة. و كنتيجة لكون التتراسيكلينات خالبة للكالسيوم ، تقوم بالارتباط بالعظام و الأسنان النامية وتدميرهما.
يقوم كل من الكربامَزِبين ، الفينيتوين ، الباربيتيورات و شرب الكحوليات المزمن بتقصير عمر نصف الدوكسي سيكلين بنسبة 50% عن طريق تحفيز الإنزيمات الكبدية التي تمثل الدواء.
التتراسيكلينات تخرج أساساً في أفرازات الصفراء و البول. تركيزاتها في الصفراء تتعدي تلك الموجودة في الدم بعشرة أضعاف. جزء من الدواء المُخرج في الصفراء يعاد امتصاصه من الأمعاء ( الدورة الدموية البابية الكبدية ) و يشارك في حفظ مستوى تركيزه بالدم.
10~50% من مختلف أنواع التتراسيكلينات تخرج في البول و يتم ذلك بصورة أساسية عن طريق الترشيح الكبيبي.
10~40% من الدواء في الجسم يخرج في البراز. الدوكسي سيكلين - علي النقيض من باقي التتراسيكلينات - يُزال من الجسم بآلية غير بولية ، و لا يتراكم بصورة كبيرة في حالة الفشل الكلوي ، و لا يحتاج إلي ضبط الجرعة و ذلك يجعله التتراسيكلين المُفضل إختياره في حالة ضعف وظائف الكلي.

التتراسيكلينات تُصنف :

1- قصيرة المفعول ( عمر النصف 6~8 ساعات ) : الكلوراتتراسيكلين ، التتراسيكلين و الأوكسي تتراسيكلين.

2- متوسطة المفعول ( عمر النصف 12 ساعة ) : الديميكلوسيكلين و الميثاسيكلين.

3- طويلة المفعول ( عمر النصف 12~18 ساعة ) : الدوكسي سيكلين و المينوسيكلين.

إن الامتصاص شبة الكامل و الإخراج البطئ للدوكسي سيكلين و المينوسيكلين يسمح بتعاطي جرعة واحدة يومياً.

الاستعمالات الطبية :

المضاد الحيوي التتراسيكليني يكون الدواء المفضل إختياره في علاج العدوى التي تسببها الميوكوبلازما نومينياي ، الكلاميديات ، الريكيتسيات و بعض السبيروشيتات. يتم استخدام التتراسيكلينات في تركيبة مع أدوية آخرى لعلاج قرحة المعدة أو الإثنى عشر التي تسببها الهيلوبكتر بيلوري.
من الممكن استعمال التتراسيكلينات في علاج العدوى التي تسببها بكتريا متنوعة موجبة و سالبة الجرام متضمنة عدوي الضمة ( الفيبريو ) ، و ذلك في حالة إذا كان الكائن الدقيق غير مقاوم.
في حالة الكوليرا ، التتراسيكلينات توقف انتشار الفيبريوات ، و لكن تظهر مقاومة للتراسيكلينات عندما تتحول الكوليرا إلي وباء.
التتراسيكلينات تظل فعالة في معظم عدوى الكلاميديا ، متضمنة الأمراض المُنتقلة جنسياً.
التتراسيكلينات لا يُنصح بها الآن لعلاج السيلان لظهور المقاومة ضدها.
المضاد الحيوي التتراسيكليني - عادة في تركيبة مع أمينوجليكوزيد - يُوصى بها لعلاج الطاعون ، التولاريميا و الحمى المالطية. التتراسيكلينات يتم استخدامها آحياناً في علاج الأمراض البروتوزوية ، مثل الأمراض التي ترجع إلى إنتاميبا هستوليتيكا أو البلازموديم فلاشيباريّم.
الاستخدامات الآخرى تتضمن حب الشباب ، تضاعف إلتهاب الرئة ، ذات الرئة المعدية ، مرض اللايم ، الحمى المنتكسة ، داء الشعيرات الدقيقة و بعض الأمراض الميوكوبكتيرية الغير تيوبركلوزيزية مثل ميوكوبكتيريّم مارينوم.
التتراسيكلينات كانت تُستخدم في السابق لعلاج العديد من الأمراض الشائعة ، و تتضمن إلتهاب المعدة و الأمعاء ، ذات الرئة ( غير ذات الرئة الميوكوبلازمي أو الكلاميدي ) ، عدوى المسالك البولية. و على الرغم من ذلك فإن العديد من سلالات البكتيريا التي تسبب هذه الأمراض آنفة الذكر مقاومة الآن ، و العديد من المضادات الحيوية الآخرى حلت محل التتراسيكلينات.
المينوسيكلين ، 200 مجم يومياً بالفم لمدة 5 أيام ، يستطيع أن يقضي على الالتهاب السحائي في فترة الحضانة ، و لكن بسبب الأعراض الجانبية و مقاومة العديد من سلالات المننجوكوكاي ، الريفامبين هو المُفضل.
الديميكلوسيكلين يُثبط تأثير ADH في الأنابيب البولية و قد تم استخدامه لعلاج الأفراز الطفيف للـ ADH أو البيبتيدات المشابهة بسبب سرطانات معينة.

1- الاستعمال بالفم : إن الجرعة الفمية للتراسيكلينات التي تفرز بسرعة ، مكافئة لتتراسيكلين هيدروكلوريد تكون 25,~5, جرام أربع مرات يومياً للكبار و 20~40 جرام/كجم/يوم للأطفال 8 سنوات أو أكبر.و بالنسبة للعدوى الرئيسية الخطيرة ، يتم وصف جرعة أعلى ، على الأقل في الأيام الأولي القليلة من العلاج.
الجرعة اليومية للديميكلوسيكلين أو الميثاسيكلين هي 600 مجم و الجرعة اليومية للدوكسي سيكلين 100 جرام مرة أو مرتين باليوم ، و للمينوسيكلين 100 جرام مرة أو مرتين باليوم.
الدوكسي سيكلين هو التتراسيكلين المُفضل إختياره لأنه يمكن استعماله مرة يومياً و لإن امتصاصه لا يتأثر بالطعام بصورة كبيرة. كل التتراسيكلينات خالبة للمعادن ولا واحد منهم يجب أن يُعطى مع اللبن ، مضادات الحموضة أو كبريتات الحديد.
لتجنب ترسبه على العظام أو الأسنان النامية ، التتراسيكلينات يجب تجنبها للسيدات الحوامل أو للأطفال تحت 8 سنوات.

2- الاستعمال بالحقن : العديد من التتراسيكلينات متاحة للحقن الوريدي بجرعات 1,~5, جرام كل 6~12 ساعة ( مثل الجرعات الفمية ) ، على حسب المضاد الحيوي. الحقن العضلي غير مستحب بسبب الآلم في موضع الحقن. الدوكسي سيكلين هو الدواء المفضل ، على جرعات 100 مجم كل 12~24 ساعة.

الآثار الجانبية :

تفاعلات الحساسية المفرطة - مثل الحمى عند تناول الدواء أو الطفح الجلدي - غير شائعة بعد تناول التتراسيكلينات. معظم الآثار الرجعية ترجع إلي سمية مباشرة للدواء أو تغيير في الفلورا البكتيرية.

1- الآثار الجانبية على القناة الهضمية :

غثيان ، ترجيع ، إسهال هي أكثر الأسباب شيوعاً لتوقف العلاج بالتتراسيكلين. هذه الآثار مرتبطة بالتهيج الموضعي لمسالك الأمعاء.
الغثيان ، سوء التغذية و الإسهال من الممكن التحكم فيهم عن طريق تناول الدواء مع الطعام أو مع الكاربوكسي سيليلوز ، تقليل جرعة الدواء أو إيقاف تناول الدواء.
التتراسيكلينات تغير الفلورا الطبيعية بتثبيط الكائنات الكاليفورمية الحساسة ، و النمو المفرط للسودومونس ، البروتس ، الستافيلوكوكاس ، الكاليفورم المقاومة للتتراسيكلينات ، الكلوستريديا و الكانديدا. و هذا يستطيع أن ينتج عنه اضطرابات في وظائف الأمعاء ، حكة شرجية ، عدوى كانديدا فمية أو مهبلية أو إلتهاب القولون مع صدمة تفضي للموت. إلتهاب القولون زائف الغشاء الذي تسببه الكلوستريديم ديفيسيل يجب علاجه بالميترونيدازول.

2- الهيكل العظمي الأسنان :

التتراسيكلينات ترتبط بالكالسيوم المترسب علي العظام و الأسنان المتكونة حديثاً في الأطفال الصغار. عندما يعطى الدواء آثناء الحمل ، يمكنها أن تترسب على أسنان الجنين و يؤدي إلي لمعان فسفوري للأسنان ، ضياع اللون و تآكل المينا. يمكنها أيضاً أن تترسب على العظام ، حيث من الممكن أن تسبب تشوية أو تثبيط نموها. إذا تم إعطاء الدواء للأطفال تحت 8 سنوات لفترة طويلة ، تغييرات مماثلة يمكن أن تحدث.

3- تسمم الكبد :

التتراسيكلينات يمكن أن تضر بوظيفة الكبد ، خصوصاً آثناء الحمل ، في المرضى الذين لديهم ضعف في وظائف الكبد أو عندما يُعطى وريدياً بجرعات عالية. تم النشر عن حالات تليّف كبدي بجرعات يومية من 4 جرام فأكثر وريدياً.

4- تسمم الكلى :

الحماض لأنبوبي البولي و الإصابات البولية الآخرى التي تسبب إحتباس النيتروجين ترتبط باستعمال مستحضرات التتراسيكلين القديمة. التتراسيكلينات التي تُعطى مع مُدر للبول يمكن أن تسبب إحتباس النيتروجين. التتراسيكلينات باستثناء الدوكسي سيكلين يمكن أن تتراكم لمستويات سامة في مرضى لديهم ضعف في وظائف الكلى.

5- تسمم الأنسجة الموضعي :

الحقن الوريدي يمكن أن يسبب تجلط وريدي. الحقن العضلي يسبب تهيج موضعي مؤلم و يجب تجنبه.

6- حساسية الضوء :

استعمال التتراسيكلين الرئيسي ، خصوصاً الديميكلوسيكلين ، يمكن أن يزيد الحساسية لضوء الشمس أو الضوء فوق البنفسجي ، خصوصاً في الأفراد ذوي البشرة الفاتحة.

7- التفاعلات الدهليزية ( Vestibular reactions ) :

الدوار ، الدوخة ، الغثيان و الترجيع تم ملاحظتهم بصورة خاصة مع استعمال الدوكسي سيكلين بجرعات أعلى من 100 مجم. و مع استعمال 200~400 مجم/يوم من المينوسيكلين ، 35~70% من المرضى سيعانون من هذه التفاعلات.

الآثار الجانبية و الإجتماعية لفرط الاستعمال :

الاستعمال واسع النطاق للتراسيكلينات للأمراض الطفيفة آدى إلى ظهور المقاومة حتى بين الأجناس التي كانت حساسة جداً في يوم من الأيام مثل النوموكوكاي ، الستافيلوكوكاي و المجموعة أ من الستربتوكوكاي.
التتراسيكلينات اُستخدمت على نطاق واسع في غذاء الحيوانات لزيادة النمو. و هذه الممارسة شاركت في الإنتشار المتزايد بإطراد لمقاومة التتراسيكلينات بين البكتيريا المعوية و البلازميدات التي تشفر جينات مقاومة كل التتراسيكلينات.

الكلورامفينيكول

تم فصل الكلورامفينيكول لأول مرة سنة 1947 من ستربتوميسيس فينزويلا. تم تخليقه سنة 1949 ليصبح أول مضاد حيوي مُخلق بالكامل و ذو أهمية و مُنتج للاستهلاك التجاري. و لكن هذه الأهمية اضمحلت بظهور مضادات حيوية أكثر آماناً و فاعلية إلي درجة إن استخدامه أصبح نادراً و إقتصر علي البلدان النامية.
الكلورامفينيكول المتبلر هو مركب متعادل و ثابت ، يذوب في الكحول و لكنه ضعيف الذوبان في الماء. سكسينات الكلورامفينيكول ، الذي يستخدم للحقن ، عالى الذوبان في الماء. فهو يتحلل داخل الجسم و يطلق الكلورامفينيكول الحر.

الفاعلية ضد الكتيريا :

الكلورامفينيكول مثبط فعال لتخليق البروتين البكتيري فهو يرتبط بالوحدة الفرعية 50 س الخاصة بالريبوسوم البكتيري. إنه يثبط خطوة نقل سلسلة البيبتيد في تخليق البروتين.
الكلورامفينيكول هو مضاد حيوي كابح للبكتيريا واسع المجال فعال ضد الهوائيات و اللاهوائيات موجبة الجرام و الكائنات سالبة الجرام. و هو فعال ضد ريكيتسي و لكنه غير فعال ضد الكلاميديا.
معظم البكتيريا موجبة الجرام تُثبط بتركيزات 1~10 مليجرام/مل ، و العديد من البكتيريا سالبة الجرام تُثبط بتركيزات 2,~5 مليجرام/مل.
الهيموفيليس انفلونزا ، نيسيريا منينجيتيديس و بعض سلالات البكتريودات حساسة جداً و بالنسبة لهم الكلورامفينيكول يكون قاتل.
من الممكن أن تظهر مقاومة ضعيفة من التجمعات الكبيرة لخلايا بكتيرية حساسة للكلورامفينيكول بإنتقاء طفرات أقل نفاذية للدواء. الأهمية الطبية لهذه المقاومة ترجع إلي إنتاج إنزيم كلورامفينيكول اسيتيل ترانسفيريز ، المُشفر ببلازميد و الذي يعطل الدواء.

حركية الدواء :

الجرعة المُعتادة للكلورامفينيكول هى 50~100 مجم/كجم/يوم. و بعد التناول بالفم ، الكلورامفينيكول المتبلر يُمتص بسرعة و بالكامل. جرعة فمية من 1 جرام تنتج مستوي تركيز بالدم يتراوح ما بين 10 و 15 مليجرام/مل. بالميتات الكلورامفينيكول هي طليعة دواء يتحلل في الأمعاء و يتحرر الكلورامفينيكول. التركيبة الحقنية ، سكسينات الكلورامفينيكول ، تحرر الكلورامفينيكول عن طريق التحلل المائي ، و تعطي تركيزات في الدم أقل إلى حد ما من الجرعة الفمية.
بعد الامتصاص ، الكلورامفينيكول يتوزع نظرياً على كل الأنسجة و سوائل الجسم متضمناً الجهاز العصبي المركزي و السائل المخي الشوكي إلى حد أن تركيز الكلورامفينيكول في أنسجة المخ قد يساوى تركيزه بالدم. يخترق الدواء أغشية الخلايا.
يتم تعطيل الدواء أما بالارتباط بحمض الجلوكورونيك ( في الكبد بصورة رئيسية ) و أما بالإختزال إلي الأمين الأريلي الخامل. إخراج الكلورامفينيكول النشط ( 10% من الجرعة الكلية ) و نواتج التحلل الخاملة ( 90% من المجموع ) يتم عن طريق البول. كمية صغيرة من الدواء النشط تخرج في المرارة أو البراز. الجرعة الرئيسية من الكلورامفينيكول لا تحتاج أن تتغير في حالة ضعف وظائف الكلى ، و لكنها يجب أن تُخفض في حالة الفشل الكبدي.
الإطفال المولودة حديثاً أقل من أسبوع و الإطفال قبل البلوغ يُخرجون الكلورامفينيكول بصورة ضعيفة و يجب تقليل الجرعة إلة 25 مجم/كجم/يوم.

الاستخدامات الطبية :

بسبب سميته المحتملة ، المقاومة البكتيرية و الأدوية الآخرى المُتاحة مثل السيفالوسبورينات ، تم هجر الكلورامفينيكول كدواء رئيسي - أي يصل للدم.
من الممكن أن يُعتبر كعلاج للعدوى الريكيتيسية الخطرة مثل التيفوس ، حمي جبل روكي المبقعة ، للأطفال الذين التتراسيكلين مُضر لهم أي الأطفال أقل من 8 سنوات.
هو بديل للمضادات الحيوية البيتالاكتامية لعلاج إلتهاب سحائي بكتيري تسببه سلالة نوموكوكس أو منينجوكوكس مقاومة للبنيسيلين في مرضي لديهم حساسية مفرطة رئيسية من البنيسيلينات. الجرعة هى 50~100 مجم/كجم/يوم على أربعة جرعات منفصلة.
الكلورامفينيكول يُستخدم أحياناً ظاهرياً في علاج عدوى العين لمجال فاعليته الواسع ضد البكتيريا و لإختراقه لأنسجة العين و سائل العين. الكلورامفينيكول غير فعال في عدوى الكلاميديا.

الآثار الجانبية :

1- الإضطربات المعوية : البالغون يعانون أحياناً من غثيان ، ترجيع و إسهال. و هذا نادر في الأطفال. عدوى الكانديدا الفمية أو المهبلية من الممكن أن تحدث لتغيرات في الفلورا البكتيرية.

2- إضطربات نخاع العظام : الكلورامفينيكول عموماً يسبب تثبيط إرتجاعي لإنتاج كرات الدم الحمراء مرتبط بالاستخدام بجرعات تتجاوز 50 مجم/كجم/يوم بعد 1~2 أسبوع.
فقر الدم اللاتنسجي هو نتيجة نادرة الحدوث بسبب تناول الكلورامفينيكول بأي طريق. فهو تفاعل تحسسي ذاتي لا علاقة له بالاستخدام ، على الرغم من إنه كثير الحدوث مع فترات الاستخدام الطويلة ، و هو يميل إلى أن يكون لا إرتجاعي و يمكن أن يكون مميت. فقر الدم اللاتنسجي يحدث في مريض من كل 24~40 ألف مريض تناولوا الكلورامفينيكول.

3- السمية للأطفال حديثى الولادة : الأطفال حديثى الولادة يفتقدون آلية فعالة للإرتباط بحمض الجلوكورونيك لتكسير و إبطال سمية الكلورامفينيكول. و نتيجة لذلك ، عندما يتناول الأطفال جرعة أعلى من 50 مجم/كجم/يوم ، من الممكن أن يتراكم الدواء و يسبب متلازمة الطفل الرمادي مع ترجيع ، استرخاء ، برودة ، لون رمادي ، صدمة و هبوط. لتجنب هذا الآثر السام ، الكلورامفينيكول يجب أن يستخدم بحذر في الأطفال و تحدد الجرعة بـ 50 مجم/كجم/يوم في الأطفال غير الناضجين.

4- التداخل مع الأدوية الآخرى : الكلورامفينيكول يُثبط إنزيمات الكبد الميكروسومية التي تمثل معظم الأدوية. عمر النصف يزيد ، و تركيزات الفينيتوين ، تولبوتاميد ، كلوربروباميد و الوارفارين ترتفع في الدم.
مثل مثبطات تخليق البروتين الآخرى الكابحة للبكتيريا ، الكلورامفينيكول يعمل ضد المضادات الحيوية القاتلة مثل البنيسيلينات و الأمينوجليكوزيدات.

السيكلوسيرين

السيكلوسيرين مضاد حيوي يُنتج بواسطة ستربتوكوكس أوركيداسيس ، يذوب في الماء و ثباته في الوسط الحامضي ضعيف جداً.
السيكلوسيرين يثبط العديد من الكائنات الدقيقة سالبة و موجبة الجرام ، و لكنه يُستخدم حصرياً لعلاج السل الذي تسببه سلالات من م تيوبركلوزيز المُقاومة لأدوية الملجأ الأول.
السيكلوسيرين هو نظير تركيبي للـ د-الانين و يثبط إندماج د-الانين في البيبتيدوجليكان خماسي البيبتيد عن طريق تثبيط إنزيم الانين راسيميز الذي يحول ل-الانين إلى د-الانين و كذلك يثبط إنزيم د-الانيل-د-الانين ليجيز.
بعد تناول 25, جرام من السيكلوسيرين مستوى التركيز بالدم يصل 20~30 مليجرام/مل و ذلك يكفي لتثبيط العديد من سلالات الميوكوبكتريا و البكتريا سالبة الجرام.
الدواء ينتشر في الأنسجة. معظم الدواء يخرج في الصورة النشطة عن طريق البول. الجرعة لعلاج السل 5, إلي 1 جرام/يوم على جرعتين أو ثلاثة جرعات منفصلة.
السيكلوسيرين يسبب سمية الجهاز العصبي المركزي المرتبطة بالجرعة مع صداع ، إرتجافات ، ذهان حاد و تشنجات. يمكن تجنب هذه الأعراض لو تم الإلتزام بجرعة 75, جرام/يوم عن طريق الفم.

الباسيتراسين

الباسيتراسين هو خليط من البيبتيد الحلقي الذي تم الحصول عليه لأول مرة من سلالة باسيليس سبتيليس عام 1943. و هو فعال ضد الكائنات الدقيقة موجبة الجرام.
الباسيتراسين يثبط تكوين الجدار الخلوي عن طريق التداخل مع نزع الفوسفور إثناء دوران حامل الدهنيات الذي ينقل وحدات البيبتيدوجليكان للجدار الخلوي النامي. لايوجد تداخل في المقاومة بين الباسيتراسين و المضادات الحيوية الآخرى.
الباسيتراسين سام للكلية بدرجة ملحوظة لو تم تعاطيه و وصل للدم و يسبب زيادة بروتين البول ، دم البول و احتباس النيتروجين.
تفاعلات الحساسية المفرطة مثل الطفح الجلدي نادرة الحدوث.
بسبب سميته الملحوظة عندما يصل للدم ، حُصر استخدامه للظاهر. الباسيتراسين ضعيف الإمتصاص ، المستحضرات الظاهرية تنتج تأثير موضعي مضاد لبكتريا بدون سمية رئيسية كبيرة ، الكميات الصغيرة التي تُمتص يتم إخراجها بالترشيح الكبيبي.
500 وحدة/جرام من الباسيتراسين في قاعدة مرهم ( عادة يُمزج مع بوليمكسين أو نيومايسين ) يكون مفيداً لتثبيط خليط البكتريا على سطح التشققات على الجلد ، على الجروح أو على الأغشية المخاطية. محاليل الباسيتراسين 100~200 وحدة/مل مع محلول ملحي ، يُمكن أن تُستعمل للرش على المفاصل ، الجروح أو لتجويف غشاء الرئة.

الفوسفومايسين

تروميتامول الفوسفومايسين ، هو ملح ثابت من الفوسفومايسين ( فوسفونومايسين ) ، يثبط مرحلة مبكراً جداً من تخليق الجدار الخلوي البكتيري.
الفوسفومايسين هو نظير للفسفوإينول بيروفات ، و هو غير مماثل لأي مضاد حيوي في التركيب الكيميائي.
يثبط الفوسفومايسين الإنزيم السيتوبلازمي إينول بيروفات ترانسفيريز عن طريق الإرتباط التكافئي بطرف السيستين علي الموقع النشط و إعاقة إضافة الفوسفوإينول بيروفات إلى يو دي بي - ن - استيل جلوكوزأمين ، هذا التفاعل هو الخطوة الأولى لتكوين حمض ن - استيل ميوراميك الذي يوجد فقط في الجدر الخلوية البكتيرية.
يتم نقل الفوسفومايسين إلى داخل الخلية البكتيرية عن طريق نظام نقل الجليسروفوسفات أو الجلوكوز 6-فوسفات. المقاومة ترجع إلى عدم كفاية الدواء المنقول إلى داخل الخلية.
الفوسفومايسين فعال ضد كلا الكائنات موجبة و سالبة الجرام بتركيزات أقل من أو تساوي 125 مليجرام/مل.
إختبارات فاعلية المضاد الحيوي يجب أن تُجرى في وسط نمو يحتوي على جلوكوز 6-فوسفات لتقليل النتائج الإيجابية الكاذبة التي تُؤشر بوجود مقاومة لإن بغياب الجلوكوز 6-فوسفات ، لما تم نقل الدواء داخل الخلايا البكتيرية.
تحدث مؤازرة في التجارب المعملية عندما يُشرك الفوسفومايسين مع مضاد حيوي بيتالاكتامي ، أمينوجليكوزيد أو فلوروكينولون.
تروميتامول الفوسفومايسين متوافر في مستحضرات للحقن و للاستعمال بالفم ، التوافر الحيوي للدواء بعد استعماله بالفم يبلغ تقريباً 40%. أعلي تركيز في الدم يصل إلي 10 مليجرام/مل بعد تناول 2 جرام و يصل 30 مليجرام/مل بعد تناول 4 جرام. عمر النصف 4 ساعات تقريباً.
يتم إخراج الدواء النشط عن طريق الكلية ، مع وجود تركيزات يولية تتعدى أقل تركيز مثبط لمعظم الكائنات المعدية للمجاري البولية.
يُستحسن تعاطى 3 جرام من الفوسفومايسين كجرعة واحدة لعلاج عدوى المسالك البولية السفلية غير المعقدة للنساء ، يبدو الدواء آمناً للاستخدام آثناء الحمل.

التيكوبلانين

التيكوبلانين هو مضاد حيوي جليكوبيبتيدي مماثل جداً للفانكومايسين في طريقة العمل و المجال المضاد للبكتريا.
و لكن على النقيض من الفانكومايسين ، يُمكن إعطاءه بالحقن العضلي كما يُمكن إعطاءه بالحقن الوريدي.
التيكوبلانين له عمر نصف طويل ( 45~70 ساعة ) و يكفي إعطاءه مرة واحدة يومياً

مقاومة الفانكومايسين

إن مقاومة الفانكومايسين كانت أساساً حب استطلاع معملي ، و كانت هذه المقاومة تقتصر علي القليل من أنواع البكتريا الداخلية المقاومة و هي بالأساس غير معدية مثل اللاكتوباسيليس ، ليكونوستوك و بعض سلالات الستافيلوكوكس هيموليتيكس. و لذلك فهي عديمة الأهمية الطبية.
و علي الرغم من ذلك فإن سلالات الإنتيروكوكس فيشيم و الإنتيروكوكس فيكاليس المقاومة للفانكومايسين برزت كمشكلة طبية عويصة في السنوات الأخيرة ، السلالة الأولي من س إيريس ذات المقاومة المتوسطة للفانكومايسين تم التعرف عليها في اليابان سنة 1996. تم الإعلان عن العديد من التقارير عن عينات لعدوي سببها سلالات آخرى للـ س إيريس ذات مقاومة متوسطة للفانكومايسين.
الإنتيروكوكاي المقاومة للفانكومايسين تكون في بعض الأحيان مقاومة لكل المضادات الحيوية و تجعل العدوى التي تسببها مرض عضال لا يمكن علاجه.
هناك ثلاثة أنواع ظاهرية من مقاومة الفانكومايسين تم التعرف عليها ، النوع الظاهري فان أ ، الذي يمثل أعلي مستوى ، فهو مقاوم لكلا الفانكومايسين و التيكوبلانين ، و هو الذي تم فهم طريقة مقاومته تماماً. فمحددات المقاومة يتم تشفريها علي عنصر قابل للإنتقال يمكن أن يُوضع علي حمض نووي كروموسومي أو بلازميدي ، منتشر علي نطاق واسع بواسطة بلازميد مقترن داخل جسم العائل - اي أن البكتريا تستخدم الحمض النووي الخاص بالعائل لتشفير محددات المقاومة.
يتم تشفير تسعة جينات على ذلك العنصر ، إثنتان تُشفر لإنزيمي الترانسبوريز و الريسولفيز المسئولان عن تحريك و إنتقال العنصر ، جينان آخران ، فان ر و فان س ، يشفران البروتينان المُنظمة التي تتحكم في ترجمة جينات تشارك مباشرة في إظهار المقاومة.
في وجود الفانكومايسين ، فان س يُفسفر نفسه ذاتياً و ينقل فوسفاته للفان ر ، الفان ر المُفسفر يكون محفز ناسخ ينظم ترجمة خمسة جينات : فان أ ، فان هـ ، فان إكس الأساسيون للمقاومة ، و فان واي و فان ز الثانويان أي الذي يمكن الإستغناء عنهم.
الفان إكس هو دايبيبتيديز يحلل الطرف د-الانين-د-الانيل و لذلك يزيل موضع إرتباط الفانكومايسين الذي لو إرتبط به الفانكومايسين يتسبب في فقدان المقاومة. فان أ يحفز تكوين الطرف د-الانين-د-لاكتات الذي هو ديبسيبيبتيد يحل محل الطرف د-الانين-د-الانيل على كتلة بناء البيبتيدوجليكان.
إن قابلية إرتباط الفانكومايسين بالطرف د-الانين-د-لاكتات أقل ألف مرة من قابليته للإرتباط بالطرف د-الانين-د-الانيل و ذلك هو سبب المقاومة.
و على الرغم من ذلك ، فإن الطرف د-لاكتات يكون متفاعل أكثر من الطرف د-الانيل ، و لذلك فإن عملية ربط البيبتيدات المُحفزة ببروتينات الإرتباط بالبنيسيلين و عملية الإرتباط المتداخل تتم بخطوات سريعة.
الفان هـ هو لإنزيم مختزل لحمض ألفا كيتوني ، مسئول عن توفير بادئ د-لاكتات الذي يحتاجه الفان أ لتكوين الديبسيبيبتيد د-الانين-د-لاكتات.
النوع الظاهري فان ب ، الذي يُوسط بين عناصر مماثلة جينياً لأولئك الذين يحددون النوع الظاهري فان أ ، لديه مقاومة ضعيفة ضد الفانكومايسين ، و لكنه لا يقاوم التيكوبلانين.
التيكوبلانين لا يثير مقاومة البكتريا ، و لذلك يجعل البكتريا حساسة له . و علي الرغم من ذلك ، فإن الخلايا التي أُثيرت مقاومتها بالفانكومايسين أو ظهرت لها طفرات منتقاه بعد تعرضها للتيكوبلانين ، تصبح مقاومة للتيكوبلانين.
النوع الظاهري فان ج أساسي و له مقاومة ضد الفانكومايسين فقط. و هو محثور في جميع أنواع الإنتيروكوكاي ( مثل إ جاليناريم ) باستثناء إ فيشيم و إ فيكاليس. و هو ذو أهمية علاجية قليلة.
إن آلية مقاومة الفانكومايسين في س إيريس ليست معروفة. إن عناصر فان التي تنتج مقاومة الفانكومايسين غير مُشتملة في الإنتيروكوكاي.
إن مقاومة الفانكومايسين يمكن أن تُكتسب عن طريق المرور المتسلسل لسلالات س إيريس علي الفانكومايسين أو التيكوبلانين . و يدل ذلك علي أن الطفرات التي تحدث علي أكثر من خطوة هي المسئولة عن هذا النوع الظاهري.
إن العينات الطبية التي تم التعرف عليها ، أقل تركيز فانكومايسين لتثبيطها 8 مليجرام/مل ، تدل علي أنها ذات مقاومة متوسطة. هذا المستوي القليل نسبياً من المقاومة قادر علي إفشال العلاج.

الفانكومايسين

الفانكومايسين هو مضاد حيوي يُنتج بواسطة بكتريا ستربتوكوكس أوريانتاليس. و بالاستثناء الوحيد للفلافوبكتريم ، الفانكومايسين فعال فقط ضد البكتريا موجبة الجرام ، خصوصاً الستافيلوكوكاي. الفانكومايسين هو جليكوبيبتيد وزنه الجزيئي 1500 . يذوب في الماء و ثابت تماماً.

طريقة العمل و المقاومة :

الفانكومايسين يثبط بناء الجدار الخلوي عن طريق الإرتباط بقوة بالطرف د-الانين-د-الانيل للبيبتيدوجليكان الوليد خماسي البيبتيد.
و ذلك يثبط إنزيم الترانسجليكوليز ، و يمنع إطالة البيبتيدوجليكان أكثر و كذلك يمنع الإرتباط المتداخل.
و لذلك يتم إضعاف البيبتيدوجليكان و تُعرض الخلية للتحلل ، الغلاف الخلوي يتم تدميره أيضاً و كل ذلك يشارك في التأثير المضاد للبكتريا.
المقاومة ضد الفانكومايسين ترجع إلي تغيير تركيب موقع الإرتباط د-الانين-د-الانيل علي كتلة بناء البيبتيدوجليكان حيث يتم تغيير الطرف د-الانيل بـ ( د-لاكتات ). و ذلك يؤدي إلي عدم وجود الرابطة الهيدروجينية المهمة لتسهيل الإرتباط القوي للفانكومايسين بموقع الإرتباط و يؤدي إلي فقدان فاعلية الدواء.

التأثير المضاد للبكتريا :

الفانكومايسين يكون قاتل للبكتريا موجبة الجرام بتركيزات 5,~10 مليجرام/مل. معظم الستافيلوكوكاي المعدية ، مُتضمنة تلك المنتجة للبيتالاكتاميز و المقاومة للنافسيلين و الميثيسيلين ، تُقتل ب 4 مليجرام/مل أو أقل. الفانكومايسين يقتل الستافيلوكوكاي بمعدل بطئ نسبياً و فقط إذا كانت الخلايا نشطة الإنقسام. و معدل القتل اقل من البنيسيلينات سواء داخل الجسم أو في الإختبارات المعملية. الفانكومايسين مُؤازر للجنتاميسين و الستربتومايسين ضد سلالات فيشْيم و أفيكاليس التي لا تُظهر مقاومة عالية ضد الأمينوجليكوزيدات.

حركية الدواء :

الفانكومايسين ضعيف الإمتصاص في الأمعاء و يُستعمل في الفم فقط لعلاج الإلتهاب المعوي القولوني المرتبط باستعمال مضاد حيوي أخر و يُسببه بكتريا كلوستريديم ديفيسيل.
جرعات الحقن يجب أن تُعطَى وريدياً. فساعة واحدة من التسرب الوريدي لواحد جرام يُعطي مستويات تركيز 15~30 مليجرام/مل لمدة 1-2 ساعة. الدواء ينتشر علي نطاق واسع في الجسم. نسبة التركيز في السائل المخي الشوكي تكون 7~30 % من التركيز في الدم في حالة وجود إلتهاب سحائي.
90% من الدواء يخرج عن طريق الترشيح الكبيبي. في حالة وجود ضعف في وظائف الكلية ، قد يحدث تراكم كبير للدواء في الدم. و في حالة الفشل الكلوي ، عمر النصف للفانكومايسين 6~10 أيام. و الدواء لا يمكن إزالته عن طريق فصل الدم.

الاستعمالات الطبية :

الوصف الأساسي لحقن الفانكومايسين هو التلوث بالميكروبات أو إلتهاب الطبقة الداخلية للقلب بواسطة الستافيلوكوكاي المقاومة للميثيسيلين. و علي الرغم من ذلك ، الفانكومايسين غير فعال مقارنة ببنيسيلين مضاد للستافيلوكوكاي لعلاج العدوي الخطيرة مثل إلتهاب الطبقة الداخلية للقلب التي تسببها سلالات حساسة للميثيسيلين.
الفانكومايسين بالإشتراك مع الجنتاميسين هو نظام علاجي بديل لعلاج إلتهاب الطبقة الداخلية للقلب الذي تسببه الإنتيروكوكاي لمريض يعاني حساسية خطيرة من البنيسيلين.
الفانكومايسين ( بالإشتراك مع سيفوتاكسيم ، سيفترياكسون أو ريفاميسين ) يُوصي به لعلاج الإلتهاب السحائي المُشتبة أو المعروف أن سببه هو سلالات النوموكوكاي عالية المقاومة للبنيسيلين ( عندما يكون أقل تركيز مثبط أكثر من 1 مليجرام/مل).
الجرعة المُوصي بها هي 30مجم/كجم/يوم علي إثنتين أو ثلاثة جرعات منفصلة. نظام الاستخدام المثالي هو واحد جرام كل 12 ساعة مع وظائف كلي طبيعية. الجرعة للأطفال 4 مجم/كجم/يوم علي ثلاثة أو أربعة جرعات منفصلة.
إخراج الفانكومايسين يتناسب طردياً مع إخراج الكرياتينين ، و الجرعة تُخفض للمرضي في حالة ضعف وظائف الكلي. و في حالة الفشل الكلوي في المرضي البالغين ، واحد جرام كل أسبوع يكون كافياً عادة. المرضي الذين يتعاطون الفانكومايسين علي فترات طويلة يجب عليهم فحص مستوياته في الدم. أعلي تركيز مُوصي به في الدم هو 5~15 مليجرام/مل.
الفانكومايسين بالفم ، 125,~25, جرام كل 6 ساعات ، يُستخدم لعلاج الإلتهاب المعوي القولوني المرتبط باستعمال المضادات الحيوية الذي يسببه كلوستريديم ديفيسيل. و علي الرغم من ذلك ، فإن بروز مقاومة للإنتيروكوكاي ضد الفانكومايسين و ميل هذه الكائنات لمقاومة الفانكومايسين الفمي ، يجعل الميترونيدازول هو المُفضل بقوة كعلاج أولي و يُحفظ الفانكومايسين كعلاج في حالة عودة المرض مرة أخرى.

الآثار الجانبية :

الآثار الجانبية للفانكومايسين تحدث في 10% من الحالات. معظم التفاعلات تكون خفيفة. الفانكومايسين مُهيج للأنسجة و يؤدي إلي إلتهاب الوريد في موضع الحقن. قد يحدث حمي و قشعريرة باردة. تسمم الأذن أو الكلي غير شائع ومتوسط الشدة في مستحضرات الفانكومايسين. و علي الرغم من ذلك ، فإن استعماله مع دواء مُسمم للأذن أو الكلى ، مثل الأمينوجليكوزيد ، يزيد فرصة حدوث هذه التسممات. تسمم الأذن يمكن تقليله عن طريق تثبيت أعلي مستوي تركيز في الدم بحيث يكون أقل من 60 مليجرام/مل.
و من بين التفاعلات الشائعة بكثرة ، المتلازمة المسماه " الرجل الأحمر " أو " الرقبة الحمراء ". هذا الإحمرار المرتبط بالتسرب الوريدي من الممكن أن يكون سببه إفراز الهيستامين. من الممكن منعه بصورة كبيرة عن طريق إطالة مدة التسرب إلي 1~2 ساعة أو زيادة الفواصل الزمنية بين الجرعات.

الكاربابينيمات

الكاربابينيمات تماثل المضادات الحيوية البتالاكتامية في التركيب الكيميائي و يتوافر من هذه المضادات الحيوية الإميبينيم و الميروبينيم. الإميبينيم له مجال واسع و فاعلية جيدة ضد العديد من العصيات سالبة الجرام ، الكائنات موجبة الجرام و اللاهوائيات. الإميبينيم يقاوم التحلل بمعظم البيتالاكتاميزات و لكنه غير مقاوم للميتالو بيتالاكتاميز.
من البكتريا المقاومة للإميبينيم :

إنتيروكوكس فيشيم
سلالات الستافيلوكوكاي المقاومة للمثيسيلين
كلوستريديم ديفيسيل
بركهولديريا سيباشيا
ستينوتروفومونس مالتوفيلا

يتم تثبيط الإميبينيم بواسطة إنزيم ديهيدروبيبتيديز في الأنابيب البولية ، و يؤدي إلي قلة تركيزه في البول ، و لذلك يتم إعطاء الإميبينيم مع مثبط لإنزيم الديهيدروبيبتيديز ، السيلاستاتين ، في الاستخدامات الطبية.
الميروبينيم يماثل الإميبينيم و لكنه أكبر فاعلية قليلاً ضد الهوائيات سالبة الجرام و أقل فاعلية قليلاً ضد موجبات الجرام.
الميروبينيم لا يتحلل بإنزيم الديهيدروبيبتيديز البولي و لذلك لا توجد حاجة لاستعمال مثبط مثل السيلاستاتين.
الإميبينيم يخترق أنسجة و سوائل الجسم جيداً و كذلك السائل الشوكي المخي. الجرعة المعتادة 25,~5, جرام تُعطي وريدياً كل 6~8 ساعات ، عمر النصف ساعة واحدة. الجرعة يجب أن تخفض في حالة الفشل الكلوي.
الميروبينيم يخترق جيداً أيضاً الأنسجة و السائل الشوكي المخي. الجرعة المعتادة للبالغين واحد جرام كل 8 ساعات ، التي يجب أن تُقلل في المرضي الذين إخراج الكرياتينين عندهم أقل من 50 مل/دقيقة.
يتم وصف الإميبينيم أو الميروبينيم للعدوي التي تسببها الكائنات المشتبة بها المُقاوِمة للأدوية المتاحة الأخري. الكاربابينيمات فعالة ضد العديد من سلالات النوموكوكاي فائقة المقاومة للبنيسيلين. الكاربابينيم هو المضاد الحيوي البيتالاكتامي الأمثل لعلاج عدوي الإنتيروبكتر لأنه مقاوم للتحلل بإنزيم البيتالاكتاميز الذي تنتجه الإنتيروبكتر. السودومونس قد تطور مقاومة بسرعة ضد الإميبينيم ، و لذلك يُوصي باستخدام متزامن لأمينوجليكوزايد للعدوي التي تسببها السودومونس. الإميبينيم أو الميروبينيم - مع أو من دون أمينوجليكوزايد - من المحتمل أن يكون علاج فعال للمرضي الذين يعانون من نقص خلايا النيتروفيل الدموية.
من الآثار الجانبية الشائعة بكثرة للإميبينيم :

الغثيان
الترجيع
الإسهال
طفح جلدي
تفاعلات في موضع الحقن المستمر
زيادة مستويات التركيز في مرضي الفشل الكلوي يؤدي إلي تشنجات بينما أن الميروبينيم أقل إحتمالية لتسبيب تشنجات من الإميبينيم.
المرضي الحساسون من البنسيسلينات يُحتمل أن يكونوا حساسون من الكاربابينيمات أيضاً

مثبطات البيتالاكتاميز : حمض الكلافيولانيك ، سالباكتام و توزوباكتام

هذه المواد تماثل الجزيئات البيتالاكتامية ، و لكن فاعليتهم ضعيفة ضد البكتريا. فهم مثبطات قوية للعديد من - و ليس كل - البيتالاكتاميزات البكتيرية و تستطيع أن تحمي البنيسيلينات التي يمكن أن تتحلل بالبيتالاكتاميز من التثبيط بهذخ الإنزيمات.
مثبطات البيتالاكتاميز تكون أكثر فاعلية ضد بيتالاكتاميزات أمبلر الفئة أ ( Plasmid-encoded TEM beta-lactamase ) علي وجه الخصوص. مثل أولئك الذين يُنتجون بواسطة ستافيلوكوكاي ، هيموفيليس انفلونزا ، ن جونوريا ، سالمونيلا ، شيجيلا ، إيشريشيا كولاي و ك نومينياي.
مثبطات البيتالاكتاميز لا تعمل جيداً علي الفئة ج التي تم تركيبها و خلقها كروموسومياً و يتم إنتاجها بواسطة الإنتيروبكتر ، سيتروبكتر ، سيراشيا و سودومونس. و لكن مثبطات البيتالاكتاميز يمكنها تثبيط البيتالاكتاميز الكروموسومي الخاص بالليجيونيلا ، البيكتريودات و البراناميلا.
المثبطات الثلاثة تتباين فيما بينها قليلاً بالنسبة للثبات ، التأثير و الفاعلية ، و لكن خذه الإختلافات ليس لها أهمية كبيرة بالنسبة للأثر العلاجي.
مثبطات البيتالاكتاميز متاحة فقط في تركيبات ثابتة مع بنيسيلينات معينة ، فمجال الفاعلية المضادة للبكتريا للتركيبة يحدد بناء علي البنيسيلين المصاحب للمثبط و ليس المثبط هو الذي يحدد مجال الفاعلية ضد البكتريا. فالمثبط سيزيد مجال فاعلية البنيسيلين لأنه سيحميه من التدمير بواسطة البيتالاكتاميز و كذلك لأن المثبط نشط ضد البيتالاكتاميز الذي تنتجه البكتريا.
و لذلك فإن تركيبة الأمبيسيلين - السالباكتام فعالة ضد هـ انفلونزا و س إيريس المنتجة للبيتالاكتاميز و لكن ليست فعالة ضد السيراشيا التي تنتج بيتالاكتاميز لا يُثبط بالسالباكتام. و بالمثل ، فإذا كانت هناك سلالة من س أراجينوزا مقاومة للبيبراسيلين فإن هذه السلالة ستكون مقاومة أيضا لتركيبة بيبراسيلين - توزوباكتام لأن التوزوباكتام لا يثبط البيتالاكتاميز الكروموسومي.
إن وصف تركيبات البنيسيلينات - مثبطات البيتالاكتاميز يكون للعلاج التجريبي للعدوي التي تسببها عدد كبير من الكائنات المعدية المحتملة في المرضي صحصحي المناعة أو ذوي المناعة الضعيفة. و كذلك تُوصف لعلاج العدوي التي تسببها هوائيات و لاهوائيات مختلطة مثل العدوي الداخلية البطنية.
الجرعات تكون مثل الجرعات التي تُتبع للدواء الواحد باستثناء أن الجرعة المُوصي بها للبيبراسيلين في تركيبة بيبراسيلين - توزوباكتام تكون 3 جرام كل 4~6 ساعات ، و هذا أقل من الجرعي المُوصي بها للبيبراسيلين بمفرده 3~4 جرام كل 4~6 ساعات ، و هذا يزيد الإهتمام حول استخدام هذه التركيبة في علاج العدوي المشتبة بأن سببها هو بكتريا السودومونس. ضبط الجرعة في حالة الفشل الكلوي يعتمد علي البنيسيلين الموجود بالتركيبة.

المونوباكتامات

المونوباكتامات هي أدوية تحتوي علي حلقة واحدة بيتالاكتامية. المونوباكتامات تقاوم نسبياً البيتالاكتاميزات و فعالة ضد العصويات سالبة الجرام - متضمنة السودومونس و السيراشيا - و لا يملكون أي فاعلية ضد البكتريا أو اللاهوائيات موجبة الجرام.
الأزتريونام هو المونوباكتام الوحيد المتوافر بالولايات المتحدة فهو يماثل الأمينوجليكوزايدات في مجال الفاعلية.
الأزتريونام يعطي وريدياً كل 8 ساعات بجرعة 1~2 جرام ، و يعطي أعلي مستويات تركيز تصل إلي 100 مليجرام/مل. فترة عمر نصفه 1~2 ساعة و تطول هذه الفترة بصورة كبيرة في حالة الفشل الكلوي.
المرضي الحساسون من البنيسيلين يقبلون الأزتريونام بدون أي تفاعلات حساسية ، و قد يحدث أحياناً طفح جلدي و إرتفاع في تركيز إنزيم الأمينوترانسيفيريز خلال تعاطي الأزتريونام و لكن لم يتم الإعلان عن أي سمية خطيرة للأزتريونام. الفائدة العلاجية له لم تحدد بعد.

الأثار الجانبية للسيفالوسبورينات

الحساسية :

السيفالوسبورينات تسبب الحساسية و من الممكن أن تسبب العديد من تفاعلات الحساسية المفرطة التي تطابق تلك التي تسببها البنيسيلينات مثل : صدمة الحساسية ، الحمي ، الطفح الجلدي ، إلتهاب الكلي ، نقص الكريات المحببة بالدم و فقر الدم الإنحلالي. و علي الرغم من ذلك فإن نواة التركيب الكيميائي للسيفالوسبورينات مختلفة كفاية عن نواة البنيسيلينات و لذلك فإن بعض الأفراد ذوو تاريخ حساسية البنيسيلين من الممكن أن يتقبلوا السيفالوسبورينات.
أن تكرر الحساسية المتداخلة بين مجموعتين من المضادات الحيوية غير مؤكد و لكنه بنسبة تدور حول 5~10% و علي الرغم من صغر النسبة ، فإن المرضي الذين لديهم تاريخ من صدمة حساسية من البنيسيلين لا يجب عليهم استخدام السيفالوسبورينات.

السمية :

التهيج الموضعي الناتج عن الحقن العضلي يسبب ألم حاد و يسبب إلتهاب الوريد التجلطي بعد الحقن الوريدي.
إن الإنسحاب المفاجئ للسيفالوريدين يسبب تسمم في الكلية مثل إلتهاب الكلية الخلالي و حتي قد يسبب نخر أنبوبي ( غرغرينة ).
السيفالوسبورينات التي تحتوي علي مجموعة ميثل ثيو تترازول مثل : سيفاماندول ، سيفوتيتان ، سيفوبرازون و سيفميتازول تسبب من حين لأخر قلة في إنزيم البروثرومبين في الدم و إختلال في آلية وقف نزيف الدم. و لذلك فإن تعاطي فيتامين ك ، 10 مجم مرتين في الأسبوع يمكن أن يمنع ذلك.
الموكسالاكتام يتداخل مع وظيفة الصفائح الدموية و يسبب نزيف حاد و لذلك تم إقصاءه من الاستعمالات الطبية بصورة كبيرة.
الأدوية التي تحتوي علي حلقة ميثيل ثيو تترازول تستطيع أن تسبب تفاعلات حادة تشبه تلك التي يسببها دواء الدايسلفيرام و نتيجة لذلك ، يجب تجنب الكحوليات و الأدوية التي تحتوي علي الكحول.

العدوي المضاعفة :

العديد من سيفالوسبورينات الجيلين الثاني و الثالث - خصوصاً الجيل الثالث - غير فعالة ضد الكائنات موجبة الجرام ، خصوصاً الستافلوكوكاي و الإنتيروكوكاي المقاومة للمثيسيلين.
خلال العلاح بهذه الأدوية ، هذه الكائنات المقاومة ، مثلها مثل الفطريات ، تتكاثر و يمكن أن تسبب العدوي المضاعفة.

سيفالوسبورينات الجيل الرابع

السيفيبيم هو مثال لما يطلق عليه سيفالوسبورينات الجيل الرابع.
فهو مماثل لسيفالوسبورينات الجيل الثالث في العديد من النواحي ( ربما يجب إعتباره من الجيل الثالث ) و لكنه أكثر مقاومة للتحل بالبيتالاكتاميز الكروموسومي ( مثل البيتالاكتاميز الإنتيروبكتري ) و بعض البيتالاكتاميزات واسعة المجال التي تثبط العديد من سيفالوسبورينات الجيل الثالث.
السيفيبيم له فاعلية جيدة ضد سودومونس أراجينوزا ، الإنتيروبكتريات ، س إيريس و س نونينياي. إن له فاعلية عالية ضد اليموفيليس و النيسيريا.و في النماذج الحيوانية للإلتهاب السحائي ، يخترق جيداً السائل المخي الشوكي.
يتم إخراجه بواسطة الكلية و فتره عمر نصفه ساعتان. خصائص حركيته داخل الجسم تماثل خصائص السيفتازيديم. و لكن بالتناقض مع السيفتازيديم ، السيفيبيم له فاعلية جيدة ضد معظم سلالات الستافيلوكوكاي المقاومة للبنيسيلين. و من الممكن أن يكون مفيداً لعلاج أمراض الإنتيروبكتر.
و ماعدا ذلك ، فإن استعمالاته الطبية تماثل استعمالات الجيل الثالث.

سيفالوسبورينات الجيل الثالث

هذه المجموعة من المضادات الحيوية تتضمن :
سيفوبرازون
سيفوتاكسيم
سيفتازيديم

سيفتيزوكسيم

سيفيكسيم
بروكستيل السيفودوكسيم
سيفتيبوتين
موكسالاكتام

النشاط المضاد للميكروبات :

إن الخاصية الرئيسية لهذه الأدوية - باستثناء السيفوبرازون - هو مجال فاعليتها الواسع ضد البكتريا السالبة الجرام. و قدرة بعضها علي عبور
حاجز الدم - المخ.
فبالإضافة إلي البكتريا السالية الجرام التي تثبطها السيفالوسبورينات الأخري ، أدوية الجيل الثالث فعالة ضد سيتروبكتر ، سيراشيا مارسيسينس و البروفيدانسا ( علي الرغم من إمكانية بروز مقاومة خلال العلاج من العدوي بواسطة هذه الأنواع المذكورة من البكتريا بسبب إنتقاء طفرات تقوم بإنتاج سيفالوسبوريناز ) و كذلك سلالات الهيموفيليس و النيسيريا المنتجة للبيتالاكتاميز.
السيفتازيديم و السيفوبرازون هما الإثنان ليدهما فاعلية مفيدة ضد سودومونس أراجينوزا.
سيفالوسبورينات الجيل الثالث تتحلل بواسطة البيتالاكتاميز الكروموسومي الذي تنتجة الإنتيروبكتر ، مثلها مثل الجيل الثاني ، و لذلك فسيفالسبورينات الجيل الثالث لا يعتمد عليها في معالجة عدوي الإنتيروبكتر.
السيراشيا ، البروفيدانسا و السيتروبكتر يمكنها أيضاً إنتاج سيفالوسبوريناز كروموسومي يقاوم سيفالوسبورينات الجيل الثالث.
السيفتيزوكسيم و الموكسالاكتام هما الوحيدان الذان لديهما فاعلية جيدة ضد ب فراجيليس.

السيفيكسيم ، سيفتيبوتين و بروكستيل السيفودوكسيم يتم تناولها عن طريق الفم و لديها فاعلية متساوية ماعدا أن السيفيكسيم و السيفتيبوتين اقل فاعلية بكثير ضد النوموكوكاي ( ليس لديهما أي فاعلية بالمرة ضد السلالات المقاومة للبنيسيلين ) و لديهما فاعلية ضعيفة ضد س إيريس.

حركية الدواء و استخدام الجيل الثالث :

بعد الحقن الوريدي لواحد جرام من هذه الأدوية ، مستويات التركيز في الدم تبلغ 60~140 ميلجرام/مل. هذه الأدوية تخترق سوائل الجسم و أنسجته جيدا، و كلهم - باستثناء السيفوبرازون ، السيفكسيم و بروكستيل السيفبودكسيم - يححقون مستويات تركيز كافية في السائل المخي الشوكي لتثبيط معظم الكائنات المعدية متضمنة العصويات سالبة الجرام و ربما يعد السودومونس استثناءَ.
إن فترات عمر النصف و الفترات بين الجرعات تختلف كثيراً بين هذه الأدوية ، السيفترياكسون فترة عمر نصفه 7~8 ساعات. من الممكن حقنه مرة كل 24 ساعة بجرعة 15~50 مجم/كجم/يوم. فجرعة واحدة تبلغ واحد جرام كافية لمعظم الأمراض الخطيرة. يعطي 4 جرام كجرعة واحدة يومياً لعلاج الإلتهاب السحائي.
السيفوبرازون عمر نصفه ساعتان و يمكن حقنه كل 8~12 ساعة بجرعة 25~100 مجم/كجم/يوم.
باقي الأدوية في المجموعة عمر نصفها 1~1,7 ساعة و يمكن حقنها كل 6~8 ساعات بجرعات تتراوح ما بين 2~12 جرام/يوم ، إعتماداً علي سوء العدوي.
السيفيكسيم يمكن إعطاءه بالفم ( 200 مجم مرتين يومياً أو 400 مجم مرة يومياً ) لعدوي المسالك البولية و الجهاز التنفسي.
البروكستيل سيفبودوكسيم و السيفتيبوتين يتم استخدامهم بجرعة 200 مجم مرتان يومياً.
إن أخراج السيفوبرازول و السيفترياكسون يكون عن طريق إفرازات المرارة بصورة رئيسية. لذلك لا يجب ضبط الجرعة للمرضي الذين يعانون من الفشل الكلوي. باقي الأدوية تخرج عن طريق الكلية لذلك يجب ضبط الجرعة في حالة الفشل الكلوي.

الاستخدامات الطبية للجيل الثالث :

سيفالوسبورينات الجيل الثالث تُستخدم لعلاج العديد من الأمراض الخطيرة المتنوعة التي تسببها كائنات دقيقة مقاومة لمعظم المضادات الحيوية.
السيفترياكسون ( 125 مجم تحقن مرة واحدة ) و السيفيكسيم ( 400 مجم جرعة واحدة بالفم ) هما الملجأ الأول لعلاج السيلان الذي تسببه سلالات ن جونوريا المقاومة للبنيسيلين الآن ( في السابق لم تكن مقاومة ).
لسوء الحظ ، هذه الأدوية يتم إساءة استخدامها علي نظاق واسع لعلاج أمراض أثبت أن سببها سلالات حساسة لمضادات حيوية أضعف من سيفالوسبورينات الجيل الثالث.
لا يجب استخدام هذه المجموعة لعلاج عدوي الإنتيروبكتر حتي لو أثبتت الإختبارات المعملية إنها فعالة بسبب بروز المقاومة داخل الجسم.
و لإنهم يمكنهم إختراق الجهاز العصبي المركزي ، يمكن استخدامهم لعلاج الإلتهاب السحائي متضمناً الإلتهاب السحائي الذي يسببه النوموكوكاي ، المننجوكوكاي ، هيموفيليس إنفلونزا و العصيات المعوية سالبة الجرام الحساسة لهذه المجموعة ، و لكن لا يستخدمون إذا كان سبب الإلتهاب السحائي هو الليستريا مونوسيتوجينس.
يجب استخدامهم بالإشتراك مع أمينوجليكوزيد لعلاج الإلتهاب السحائي الذي تسببه سودومونس أراجينوزا.
السيفترياكسون و السيفوتاكسيم هما أكثر السيفالوسبورينات فاعلية ضد سلالات النوموكوكاي المقاومة للبنيسيلين و لذلك يتم ترشيحهم للعلاج التجريبي للعدوي الخطيرة التي تسببها هذه السلالات.
الإلتهاب السحائي الذي تسببه سلالات النوموكوكاي ذات المقاومة العالية ضد البنيسيلين ( عندما يكون أقل تركيز للبنيسيلين لتثبيطهم هو أكثر من 1 مليجرام/مل ) من الممكن أن لا يتم علاجه حتي بسيفالوسبورينات الجيل الثالث لذلك يرشح إضافة ريفامبيسين أو فانكومايسين.
من الممكن استخدام سيفالوسبورينات الجيل الثالث في العلاج التجريبي لتلوث الدم بدون سبب معروف سواء للمرضي الذين لديهم تثبيط مناعي أو المرضي ذوو المناعة السليمة. و كذلك يمكن استخدام الجيل الثالث لعلاج الأمراض التي تكون فيها السيفالوسبورينات أقل الأدوية المتاحة سمية.
في المرضي الذين يعانون من مرض نقص خلايا النتروفيل الدموية أو الموضي الذين لديهم مناعة مثبطة ، سيفالوسبورينات الجيل الثالث يتم استخدامها بالإشتراك مع أمينوكليكوزيد ، و لكن ضرورة تضمين الأمينوكليكوزيد في العلاج التجريبي الأولي لا يزال محل جدل.

سيفالوسبورينات الجيل الثاني

هذه المجموعة تتضمن :

سيفاكلور
سيفامندول
سيفونيسيد
سيفوروكسيم
سيفبروزيل
لوراكاربيف
سيفورانيد

السيفاميسينات القريبة في التركيب الكيميائي مثل :

سيفوكستين
سيفميتازول
سيفوتيتان

هذه السيفاميسينات لديها فاعلية ضد اللاهوائيات.

هذه مجموعة من الأدوية الغير متماثلة ذات الفروق الفردية البارزة في الفاعلية ، حركية الدواء و السمية. و لكن عموماً الجيل الثاني فعال ضد الكائنات الدقيقة الحساسة لأدوية الجيل الأول و لكن لديهم مجال فاعلية أوسع ضد الكائنات سالبة الجرام. الكليبسيلات ( متضمنة الأنواع المقاوية للسيفالوثين ) تكون حساسة عادة.
سيفاماندول ، سيفوروكسيم ، سيفونيسيد ، سيفورانيد و السيفاكلور فعالون ضد هيموفيليس إنفلونزا و لكن ليس ضد السيراشيا أو ب فراجيليس. و علي النقيض ، السيفوكسيتين ، السيفميتازول و السيفوتيتان فعالون ضد ب فراجيليس و بعض سلالات السيراشيا و لكن ليس ضد هيموفيليس إنفلونزا.
كل سيفالوسبورينات الجيل الثاني أقل فاعلية ضد البكتريا الموجبة الجرام من الجيل الأول. و هم مثل الجيل الأول غير فعالون ضد الإنتيروكوكاي أو سودومونس أراجينوزا.
سيفالوسبورينات الجيل الثاني من الممكن أن تظهر فاعلية ضد الإنتيروبكتر في الإختبارات المعملية خارج الجسم و لكن لا يجب استخدامهم لعلاج أمراض سببتها هذه البكتريا لأن الطفرات البكتيرية من الممكن أن تبني بيتالاكتاميز كروموسومي يحلل هذه المركبات السيفالوبورينية ( و كذلك يحلل سيفالوسبورينات الجيل الثالث ).

حركية الدواء و استخدام الجيل الثاني :

1- الاستخدام بالفم : السفاكلور ، أكستيل السيفوروكسيم ، سيفبروزيل و اللوراكاربيف من الممكن تناولهم بالفم. الجرعة المعتادة للبالغين من 10~15 مجم/كجم/يوم علي مرتين أو أربع مرات في جرعات منفصلة. الأطفال يجب إعطائهم 20~40 مجم/كجم/يوم بحد أقصي 1جم/يوم.
باستثناء أكستيل السيفوروكسيم ، هذه الأدوية من غير المتوقع فعاليتها ضد النوموكوكاي المقاومة للبنيسيلين و يجب استخدامها بحذر ، لو كان ضرورياً ، لعلاج العدوي المثبتة و المشتبة بها بالنوموكوكاي.
السيفاكلور أكثر حساسية للتحلل بالبيتالاكتاميز مقارنة بباقي المجموعة ، و لذلك استخدامه توقف.

2- الاستخدام بالحقن : بعد الحقن الوريدي لواحد جرام ، مستويات تركيز الدم 75~125 مليجرام/مل لمعظم سيفالوسبورينات الجيل الثاني ، و لكنها تصل إلي 200~250 مليجرام/مل للسيفونيسيد. هناك إختلافات بارزة بين هذه الأدوية في فترة عمر النصف ، الإرتباط بالبروتين و الفترات بين الجرعات. السيفونيسيد يرتبط بالبروتين بقوة ، و هذه الخاصية هي سبب فشله في علاج العدوي الستافيلوكوكية.
بالنسبة للسيفوكسيتين ( 50~200 مجم/كجم/يوم ) ، الفترة بين الجرعات هي 6~8 ساعات. السيفوتيتان يُأخد كل 12 ساعة. السيفونيسيد و السيفورانيد كل 12~24 ساعة . السيفبروزيل كل 24 ساعة.
بصورة عامة ، الحقن العضلي مؤلم جداً. و يجب ضبط الجرعة في حالة الفشل الكلوي.

الاستعمالات الطبية للجيل الثاني :

سيفالوسبورينات الجيل الثاني التي تستعمل عن طريق الفم تكون فعالة ضد هيموفيليس إنفلونزا أو براناميلا كتاراليس Branhamella Catarrhalis و قد تم استخدامهم أولياً في علاج إلتهاب الجيوب الأنفية ، إلتهاب الأذن و عدوي الجهاز التنفسي التي تسببهم هذه البكتريا المذكورة أنفا.
بسسب فاعليتهم ضد اللاهوائيات ( متضمنة ب فراجيليس ) ، سيفوكسيتين ، سيفوتيتان أو سيفميتازول من الممكن استخدامهم لعلاج العدوي التي تسببها اللاهوائيات المختلطة مثل إلتهاب البريتون أو إلتهاب الرتج Diverticulitis .
السيفوروكسيم يستخدم في علاج ذات الرئة المعدية ، خصوصاً إذا كان في الإعتبار أن سببها هو الهيموفيليس إنفلونزا المنتجة للبيتالاكتاميز أو الكليبسيلا نومينياي. و لكن السيفوروكسيم لديه استخدامات أخري قليلة ، فهو الدواء الوحيد في الجيل الثاني الذي يخترق حاجز الدم - المخ ، و لكنه أقل فاعلية في علاج الإلتهاب السحائي من السيفترياكسون أو السيفوتاكسيم و لا يجب استخدامه.

سيفالوسبورينات الجيل الأول

هذه المجموعة تتضمن :

السيفادروكسيل
السيفازولين
السيفاليكسين
السيفالوثين
السيفابيرين
السيفرادين

هذه المضادات الحيوية فعالة جداً ضد الكرويات موجبة الجرام
التي تتضمن النوموكوكاي ، الستربتوكوكاي و الستافيلوكوكاي.
السيفالوسبورينات ليست فعالة ضد السلالات المقاومة للميثيلين من الستافيلوكوكاي. من البكتريا الحساسة عادة :

إيشريشيا كولاي
كليبسيلا نومينياي
بروتس ميرابيليس

و لكن الفاعلية تكون ضعيفة ضد :
سودومونس أراجينوزا
البروتس موجب الأندول
الإنتيروبكتر
الاسينوبكتر
السيراشيا مارسيسينس

الستروبكتر

الكرويات اللاهوائية مثل ( بيبتوكوكس و بيبتوكوكس ) تكون حساسة عادة
و لكن ب فراجيليس لا تكون حساسة.

حركية الدواء و استعمال سيفالوسبورينات الجيل الأول :

1- الاستعمال بالفم : سيفاليكسين ، سيفرادين و سيفادروكسيل تمتص بدرجات مختلفة. فبعد تناول جرعات 500 مجم بالفم ، فمستويات التركيز بالدم تكون 15~20 مليجرام / مل.
التركيز بالبول يكون عالي عادة و لكن المستويات في الأنسجة تكون متنوعة و لكنها منخفضة عموماً عنها في الدم.

السيفاليكسين و السيفرادين يتم تناولهم بجرعات 25,~5, جرام أربع مرات يومياً ( 15~30 مجم /كجم/يوم ) و السيفادروكسيل بجرعات 5,~1 جرام مرتين يومياً.
الإخراج يتم بصورة أساسية عن طريق الترشيح الكبيبي و الإفراز الأنبوبي في البول. الأدوية التي تغلق الأفراز الأنبوبي مثل البروبيناسيد من الممكن أن تزيد مستويات التركيز في الدم بصورة كبيرة. و بالنسبة للمرضي الذين لديهم ضعف في وظائف الكلية ، يجب تقليل الجرعة لهم.

2- الاستعمال بالحقن : السيفازولين هو المضاد الحيوي الوحيد من الجيل الأول الذي يستخدم بالحقن الأن. فبعد حقن وريدي لواحد جرام ، أعلي مستوي تركيز من السيفازولين هو 90~120 مليجرام/مل. الجرعة الوريدية المعتادة من السيفازولين للكبار هي 5,~2 جرام تعطي كل 8 ساعات.
من الممكن أن يحقن السيفازولين عضلياً ، و الإخراج عن طريق الكلية . و يجب ضبط الجرعة عند وجود ضعف في وظائف الكلية.

الاستعمالات الطبية للجيل الأول :

علي الرغم من أن سيفالوسبورينات الجيل الأول لها مجال فاعلية واسع و ليست سامة نسبياً ، إلا انها ليست الملجأ الأول لعلاج أي عدوي.
المضادات الحيوية التي تأخذ بالفم من الممكن استخدامها في عدوي المجاري البولية ، للعدوي الستافيلوكوكية البسيطة أو العدوي البسيطة متعددة الميكروبات مثل إلتهاب النسيج الخلوي أو خراج الأنسجة الناعمة. و علي الرغم من كل هذه الاستخدامات ، فإن السيفالسبورينات الفمية لايمكن الإعتماد عليها في العدوي الرئيسية الخطيرة.
السيفازولين يخترق جيداً معظم الأنسجة. إنه الدواء الأمثل للوقاية من العمليات الجراحية. فسيفالوسبورينات الجيلان الأول و الثاني ليس لهما أي أفضلية في الوقاية من العمليات و كذلك فإنها غالية الثمن و لايجب استخدامهم في هذا الغرض عموماً.
السيفالزولين من الممكن أن يكون الدواء الأمثل للعدوي التي يكون فيها أقل الأدوية سمية ( مثل في حالة كليبسيلا نومينياي ) أو في الأشخاص الذين يعانون من عدوي ستافيلوكوكية لأو ستربتوكوكية و لديهم تاريخ من الحساسية المتوسطة - و ليس الحساسية الفائقة جداً التي يكمن أن تسبب صدمة - من البنيسيلين.
السيفازولين لا يخترق الجهاز العصبي المركزي و لذلك لا يمكن أن يستخدم في علاج الإلتهاب السحائي.
السيفازولين يعتبر دواء بديل للبنيسيلينات المضادة للستافيلوكوكاي في حالة وجود حساسية من البنيسيلين.

كيمياء السيفالوسبورينات

إن نواة السيفالوسبورينات ( حمض 7-أمينو سيفالوسبوراينك ) تشبه كثيراً نواة البنيسيلينات ( حمض 6 -أمينو بنيسيلانيك ).
إن فاعلية السيفالوسبورينات الطبيعية ضد الكائنات الدقيقة ضعيفة و لكن إتصال العديد من المجموعات المستبدلة أعطي المضادات الحيوية السيفالوسبورينية فاعلية علاجية جيدة و سمية أقل.
السيفالوسبورينات لها وزن جزيئي يتراوح ما بين 400~450 . و السيفالوسبورينات تذوب في الماء و ثابثة نسبياً في الوسط الحامضي و عند تغير درجات الحرارة.
السيفالوسبورينات من الممكن أن تصنف في أربع مجموعات أو أجيال رئيسية ، إعتماداً بصورة أساسية علي مجال الفاعلية ضد الكائنات الدقيقة.
و كقاعدة عامة ، فإن مركبات الجيل الأول لها فاعلية أكبر ضد الكائنات الدقيقة موجبة الجرام و المركبات في الأجيال اللاحقة لها فاعلية أكبر ضد الكائنات الهوائية سالبة الجرام.

مقدمة السيفالوسبورينات

إن السيفالوسبورينات تماثل البنيسيلينات في الكيمياء ، طريقة العمل و السمية. السيفالوسبورينات أكثر ثباتا من البنيسيلينات ضد الكثير من البيتالاكتاميزات البكتيرية و لذلك لديهم مجال فاعلية أوسع. و علي الرغم من ذلك فإن السيفالوسبورينات غير فعالة ضد الإنتيروكوكاي و اليستيريا مونوسيتوجينس.
إن الإنتاج علي نطاق واسع لنوات السيفالوسبورينات ( حمض 7-أمينو سيفالوسبورانيك ) مكن من تخليق أنواع عديدة من السيفالوسبورينات متنوعة الخصائص. السيفاميسينات ( نتائخ تخمر الستربتوميسات ) و بعض المضادات الحيوية المخلقة كلياً مثل الموكسالاكتام تماثل السيفالوسبورينات.

المشاكل المتعلقة باستخدام و سوء استخدام البنيسيلينات

لقد تم استعمال عديد الآلاف من أطنان البنيسيلين خلال الأربعين سنة الماضية ، فالبنيسيلين هو أكثر المضادات الحيوية استخداماً و سوء استخدام أيضاً.
فتشبع بعض البيئات و الأماكن - مثل المستشفيات - بالبنيسيلين نتج عنه ضغط انتقائي مناسب للكائنات الدقيقة المقاومة للبنيسيلين ، أي أن تواجد البنيسيلين بكثافة دفع الكائنات الدقيقة لمقاومته مثلما تقاوم الحشرات المبيد الحشري.
ففي الخمسينات ، شارك استخدام البنيسيلين في المستشفيات في انتقاء ستافيلوكوكاي منتجة للبيتالاكتاميز - أي دفع الستافيلوكوكاي لإنتاج البيتالاكتاميز - و اليوم ، 90% من كل سلالات الستافيلوكوكاي ، سواء في المستشفيات أو في البيئات العادية الأخري ، منتجة للبيتالاكتاميز. و هناك إتجاه مماثل تتم ملاحظته بالنسبة لسلالات ستافيلوكوكس أيريس المقاومة للبنيسيلين.
السلالات المنتجة للبيتالاكتاميز الخاصة بهيموفيليس انفلونزا و نيسيريا جونوريا كثرت في الوقت الحالي . و كل هذا يحصر استخدام البنيسيلين كملجأ أول لعلاج الأمراض التي تسببها هذه الكائنات الدقيقة.
إن انتشار النوموكوكاي المقاومة للبنيسيلين - التي اعتبرت لزمن طويل كمثال للحساسية الكاملة للبنيسيلين - هو 20% أو أكثر في بعض مناطق الولايات المتحدة. و السلالات عالية المقاومة ( أقل تركيز بنيسيلين لتثبيطهم يتجاوز 1 مليجرام / مل ) لايمكن قتلهم بتركيزات البنيسيلين التي يمكن تحقيقها في السائل المخي الشوكي ، و يجعل من الضروري استخدام سيفترياكسون أو فانكومايسين عند الإشتباه بوجود إلتهاب سحائي بالنوموكوكاي.
البنيسيلينات واسعة المجال تزيل البكتريا الطبيعية بالأمعاء و بذلك تعرض المريض لإستيطان البكتريا و الإصابة المضاعفة بالبكتريا المنتهزة و أنواع البكتريا المقاومة للبنيسيلينات واسعة المجال مثل ( بروتس ، سودومونس ، سيراشيا ، ستافيلوكوكاي و الخمائر إلخ ...).

الأثار الجانبية للبنيسيلينات

البنيسيلينات غير سامة بصورة ملحوظة. معظم الآثار الجانبية للبنيسيلينات ترجع للحساسية المفرطة.
كل البنيسيلينات لديها حساسية و تفاعلات متداخلة مع بعضها ، فأي مستحضر يحتوي علي البنيسيلين - و يتضمن ذلك مستحضرات الزينة و الطعام - من الممكن أن يسبب حساسية. و علي العموم فإن الحساسية تحدث بتناسب طردي مع المدة و الكمية الكلية التي تم تعاطيها في الماضي. إن الأجسام المضادة المسؤولة عن الحساسية هي نواتج تحلل البنيسيلينات خصوصاً حمض البنيسيلويك و كذلك نواتج التحلل القلوي.
إن تاريخ وجود تفاعلات حساسية من البنيسيلين لا يعتمد عليه ، فنسبة 5~8% من الناس تدعي أن لديها حساسية من البنيسيلين و لكن فقط 5~10% من أولئك المدعين لديهم بالفعل تفاعلات حساسية عندما يتعاطوا البنيسيلين.
أقل من 1% من الأشخاص الذين استعملوا البنيسيلين من قبل بدون حدوث حساسية يمكن أن يكون لديهم حساسية عندما يستعملون البنيسيلين مجدداً بسبب إحتمال تكون حساسية عندما استخدموه في المرة الأولي.
و علي الرغم من قلة هذه النسب ، فإن البنيسيلين يجب أن يستعمل بحذر أو يعطي دواء بديل لو كان هناك تاريخ من حساسية البنيسيلين. إن إمكانية حدوث تفاعلات حساسية في الأطفال الصغار تكون مهملة.
تفاعلات الحساسية تتضمن :
صدمة حساسية مفرطة ( نادرة جدا - 05,%)
serum sickness
أعراض نادرة الأن :
حك جلدي
حمي
تورم المفاصل
خزب وعائي عصبي Angioneurotic edema
حكة
ضيق التنفس
تحدث هذه الأعراض النادرة بعد تناول البنيسيلين ب 7~12 يوم.
و من الأعراض التي تحدث أيضاً :
طفح جلدي
تشققات بالفم
إلتهاب كلوي خلالي ( تفاعل مناعي ذاتي ضد مركب البنيسيلين - البروتين )
زيادة عدد خلايا الإزينوفيل Eosinophilia
فقر الدم الإنحلالي
من الممكن حدوث إلتهاب في الأوعية الدموية

معظم المرضي الذين لديهم حساسية من البنيسيلين من الممكن علاجهم باستخدام علاج بديل للبنيسيلين و لكن إذا كان ضرورياً العلاج بالبنيسيلين لمرضي لديهم حساسية من البنيسيلين ، لعلاج حالات إلتهاب الطبقة الداخلية للقلب بالإنتيروكوكاي أو الزهري العصبي ، من الممكن تثبيط الحساسية عن طريق زيادة جرعات البنيسيلين بالتدريج.
بالنسبة للمرضي الذين يعانون من الفشل الكلوي ، البنيسيلين بجرعات عالية من الممكن أن يسبب تشنجات. النافسيلين يرتبط بحدوث نقص خلايا النيتروفيل بالدم Neutropenia. الأوكساسيلين يسبب تليف الكبد و الميثيسيلين يؤدي إلي إلتهاب كلوي خلالي.
الجرعات الكبيرة من البنيسيلينات التي تعطي بالفم من الممكن أن تسبب اضطرابات هضمية خصوصاً الغثيان ، الإسترجاع و الإسهال.
الأمبيسيلين يسبب إلتهاب عشاء القولون الكاذب و أمراض ثانوية ممكنة الحدوث مثل إلتهاب المهبل الكانديدي.
الأمبيسيلين و الأموكسيسيلين من الممكن أن يسببان طفح جلدي بدون حساسية.

الاستخدامات الطبية للبنيسيلينات

البنيسيلينات هي الأكثر فاعلية و الأكثر استخداماً علي مدي واسع حتي الأن . فباستثناء الأموكسيسيلين ، البنيسيلينات التي تأخد عن طريق الفم يجب ألا تأخذ في أوقات الطعام ( لابد أن تعطي قبل أو بعد الأكل بساعة أو ساعتين ) لتقليل إرتباطها ببروتين الطعام و كذلك لتقليل تأثير حامض المعدة. الأوكساسيلين هو الأكثر إرتباطاً بالطعام بينما الديكلوكساسيلين أقل قليلاً.
يمكن زيادة مستويات كل البنيسيلينات في الدم عن طريق الاستخدام المتزامن للبروبيناسيد ، نصف جرام كل 6 ساعات بالفم ( 10 مليجرام / كجم للأطفال ) و وظيفة البروبيناسيد هي إضغاف الإفراز الأنبوبي للأحماض الضعيفة مثل المركبات البيتالاكتامية.
و الأن سيتم تناول استخدام كل مجموعة علي حدي

1- البنيسيلينات

إن البنيسيلين هو الدواء الأمثل للعدوي التي تسببها :

ستربتوكوكاي
مننجوكوكاي
إنتيروكوكاي
النوموكوكاي الحساسة للبنيسيلين
الستافيلوكوكاي الغير منتجة للبيتالاكتاميز
التريبونيما باليديم و الكثير من أجناس السبيروشيتات
باسيلس أنثراسيس
أنواع الكلوستريديم
الأكتينوميسات
العصيات موجبة الجرام
البكتيريا اللاهوائية سالبة الجرام الغير منتجة للبيتالاكتاميز

فإعتماداً علي نوع البكتريا ، مكان العدوي و شدة المرض فإن الجرعة الفعالة تتراوح مابين 4~24 مليون وحدة في اليوم تعطي وريدياً علي أربع أو ست جرعات منفصلة ، و كذلك يمكن إعطاء جرعة كبيرة من البنيسيلين ج بالتسرب الوردي المتواصل.
بنيسيلين ج يكون مثبط للإنتيروكوكاي عندما يستخدم جرعات من 18~24 مليون وحدة و لكن الإستخدام المتزامن لأمينوجليكوزايد مهم لصنع تأثير قاتل لبكتريا الإنتيروكوكاي خصوصاً عند علاج إلتهاب الطبقة الداخلية للقلب الذي تسببه بكتريا إنتيروكوكاي.
بنيسيلين ف ، الذي يمكن تعاطيه بالفم ، يوصف فقط للعدوي البسيطة بسبب ضعف توافره و انتشاره نسبياً داخل الجسم و كذلك الحاجة لاستعماله أربع مرات يومياً و ضيق مجاله البكتيري لذلك فالأموكسيسيلين هو الذي يستخدم عادةً.
بنزاثين البنيسيلين و بروكايين البنيسيلين ج للحقن العضلي يعطي مستويات تركيز منخفضة و لكنها تبقي لفترة طويلة ، فحقنة واحدة من بنزاثين البنيسيلين تحتوي علي 1,2 مليون وحدة و تعطي عضلياً كافية لعلاج إلتهاب الحلق الذي تسببه الستربتوكوكاي المحللة للدم ب ، و حقن عضلي مماثل مرة كل 3 أو 4 أسابيع يعطي وقاية كافية من الإصابة مجدداً بنفس المرض.
بنزاثين البنيسيلين ج ، 2,4 مليون وحدة تعطي عن طريق الحقن العضلي كل اسبوع لمدة 1~3 اسابيع ، تكون فعالة لمعالجة الزهري علي الرغم من ان استخدامه لعلاج الزهري العصبي محل جدل.
بروكايين البنيسيلين ج الذي كان يستخدم في الماضي لعلاج ذات الرئة أو السيلان الذان تسببهما بكتريا النوموكوكاي ، نادراً ما يستخدم الأن لأن العديد من سلالات النوموكوكاي أصبحت مقاومة للبنيسيلين الأن.

2- البنيسيلينات المقاومة لبيتالاكتاميز الستافيلوكوكاي ( ميثيسيلين ، نافسيلين و البنيسيلينات الأيزوكسازولية )

الوصف الوحيد لاستخدام هذه المضادات الحيوية هو العدوي ببكتريا ستافيلوكوكاي تنتج البيتالاكتاميز ، و علي الرغم من أن السلالات الحساسة للبنيسيلين من الستربتوكوكاي و النوموكوكاي تكون حساسة أيضا لهذه البنيسيلينات شبة المخلقة ، إلا أن الإنتيروكوكاي و سلالات الستافيلوكوكاي المقاومة للبنيسيلين تكون مقاومة لهذه المضادات الحيوية.
إن البنيسيلينات الأيزوكسازولية مثل أوكساسيلين ، كلوكساسيلين و ديكلوكساسيلين يمكن أن تعطي بالفم بجرعات تتراوح مابين ربع و نصف جرام كل 4~6 ساعات ( 15~25 مليجرام / كجم / يوم للأطفال ) و تكون مناسبة لعلاج عدوي موضعية متوسطة للستافيلوكوكاي.
كل هذه المضادات الحيوية ثابتة نسبياً في الوسط الحامضي و تُمتص جيداً . و لكن الطعام يعيق الإمتصاص و لذلك يجب تعاطيه قبل أو بعد الأكل بساعة.
بالنسبة للعدوي الشاملة الخطيرة للستافيلوكوكاي ، الأوكساسيلين أو النافسيلين يعطي 8~12 جرام / يوم بالحقن الوريدي بحيث يعطي 1~2 جرام كل 4~6 ساعات ( 50~100 مليجرام / كجم / يوم للأطفال ).
المثيسيلين لا يستعمل بسبب تسميمه للكلي.

3- البنيسيلينات واسعة المجال ( البنيسيلينات الأمينية ، البنيسيلينات الكاربوكسيلية و البنيسيلينات اليريدية )

هذه المضادات الحيوية التي تحتفظ بمجال فعالية البنيسيلين ج عموماً ، تختلف في إنها لديها فاعلية أكبر ضد البكتريا السالية الجرام لقدرتها الجيدة علي إختراق العلاف الخارجي سالب الجرام و لكن شأنها شأن البنيسيلين ج يتم تثبيطها بالبيتالاكتاميزات.
البنيسيلينات الأمينية مثل الأمبيسيلين و الأموكسيسيلين لديهم نفس مجال الفاعلية و لكن الأموكسيسيلين يُمتص أفضل ، فجرعة تتراوح ما بين 250~500 مليجرام من الأموكسيسيلين تعطي 3 مرات يوميا تعادل نفس الكمية من الأمبيسيلين يعطي أربع مرات يومياً.
هذه الأدوية تعطي بالفم لعلاج عدوي المجاري البولية ، إلتهاب الجيوب الأنفية ، إلتهاب الأذن و عدوي الجهاز التنفسي السفلي.
الأمبيسيلين و الأموكسيسيلين هما أكثر المضادات الحيوية البيتالاكتامية فاعلية ضد بكتريا النوموكوكاي المقاومة للبنيسيلين و هما المضادان الحيويان البيتالاكتاميان المفضلان لعلاج الأمراض المشتبة في أن مسبهها هي هذه السلالات.
الأمبيسيلين - و ليس الأموكسيسيلين - يكون فعال ضد داء الشجيلات ، و لكن لا يجب استخدامه لعلاج إلتهاب القناة الهضمية البسيط الذي تسببه السالمونيلا لأنه يمكن أن يطيل فترة حضانة المرض.
الأمبيسيلين بجرعات 4~12 جرام / يوم بالوريد يكون مفيداً لعلاج العدوي الخطيرة التي تسببها البكتريا الحساسة للبنيسيلين مثل :

البكتريا الهوائية
إنتيروكوكاي
ليستريا مونوسيتوجينس
السلالات الحساسة من الكرويات و العصويات سالبة الجرام مثل إيشريشيا كولاي و هيموفيليس إنفلونزا و أنواع السالمونيلا.

لسوء الحظ ، فإن العديد من سلالات أنواع البكتريا السالبة الجرام التي كانت حساسة من قبل تنتج الآن إنزيم البيتالاكتاميز و لذلك فهي مقاومة للأمبيسيلين. و ذلك يحصر استخدامها في العلاج التجريبي لإلتهابات المجاري البولية ، الإلتهاب السحائي و حمي التيفود.
الأمبيسيلين غير فعال ضد :

كليبسيلا
إنتيروبكتر
سودومونس أراجينوزا
ستروبكتر
سيراشيا
أنواع البروتس موجبة الأندول
البكتريا الهوائية سالبة الجرام التي يمكن التعرض لها عند الإصابة بأمراض المستشفيات

الكاربينيسيلين ، أول بنيسيلين كاربوكسيلي مضاد للسودومون ، أصبح شيئاً من الماضي كدواء للحقن مع ظهور أدوية جديدة أكثر فاعلية و أكثر تقبلاً داخل الجسم . فصوديوم اندانيل الكاربنيسيلين ، المشتق ، ثابت في الوسط الحامضي و يمكن أن يعطي عن طريق الفم في حالات إلتهاب المسالك البولية.
التيكارسيلين الذي هو بنيسيلين كاربوكسيلي مماثل للكاربينيسيلين في الفاعلية و لكنه فعال بجرعات أقل و له مجال فاعلية أوسع من الأمبيسيلين ( باستثناء إنه أقل فاعلية ضد الإنتيروكوكاي ) يشمل مجال فاعليته السودومونس أراجينوزا و أنواع الإنتيروبكتر.
البنيسيلينات اليريدية مثل بيبراسيلين ، ميزلوسيلين و أزلوسيلين تشابة التيكارسيلين باستثناء أنهم فعالون أيضا ضد كرويات معينة سالبة الجرام مثل كليبسيلا نومونياي.
يتم استخدام بنيسيلين مضاد للسودمون مع أمينوجليكوزايد في تركيبة واحدة عموماً بسبب نزعة السودومونس أراجينوزا لصنع مقاومة عندما يستخدم مضاد حيوي واحد في العلاج.
الأمبسيلين ، الأموكسيسيلين ، التيكارسيلين و البيبراسيلين متوافرون في تركيبة مع واحد من مثبطات البيتالاكتاميز مثل : حمض الكلافيولانيك ، سالباكتام أم توزباكتام . لأن إضافة مثبط للبيتالاكتاميز يوسع مجال هذه البنيسيلينات ليشمل سلالات منتجة للبيتالاكتاميز مثل ستافيلوكوكس أيريس و كذلك بعض البكتريا سالبة الجرام المنتجة للبيتالاكتاميز

تركيبات و وحدات البنيسيلين

إن فاعلية البنيسيلين ج يتم تحديدها أساسا بالوحدات . فصوديوم البنيسيلين ج المتبلر يحتوي تقريباً علي 1600 وحدة / مليجرام ( الوحدة = 6, مليجرام أي كل مليون وحدة من البنيسيلين = 6, جرام ). بينما البنيسيلينات شبة المخلقة يتم تحضيرها بالوزن أكثر من الوحدات.
معظم البنيسيلينات يتم تحضيرها في صورة ملح الصوديوم أو البوتاسيوم للحمض الحر . فبوتاسيوم البنيسيلين ج يحتوي تقريبا علي 1,7 ملي مكافئ بوتاسيوم لكل مليون وحدة من البنيسيلين ( 2,8 ملي مكافئ / جرام ).
النافسيلين يحتوي علي صوديوم 2,8 ملي مكافئ / جرام.
أملاح البروكايين و البنزاثين للبنسيلين ج تعطي مركبات من الممكن تخزينها لمدة طويلة للحقن العضلي.
إن أملاح البنيسيلين تبقي ثابتة لفترة طويلة في الصورة المتبلرة حيث تبقي لسنوات ثابتة في درجة حرارة 4 مئوية ، بينما تفقد المحاليل فاعليتها بسرعة حيث تبقي 24 ساعة في درجة حرارة 20 مئوية و يجب أن تحضر قبل الاستخدام بفترة قصيرة.