استخدام الأمينوجليكوزيدات مرة واحدة يومياً

الأمينوجليكوزيدات تم تطويرها أساساً لكي يتم استخدامها مرات متعددة يومياً. فالجرعات اليومية المتعددة تستخدم لحفظ تركيزات الدواء في الدم أعلى من أقل تركيز مثبط للبكتيريا الحساسة في معظم فترات اليوم.
إن الفترة من الوقت التي يكون فيها تركيز المضاد الحيوي أعلى من أقل تركيز مثبط تكون مهمة جداً لفاعلية الدواء داخل الجسم ، و هي تكون أكثر أهمية للبيتالاكتامات و المضادات الحيوية الآخرى التي تسبب قتل معتمد على الوقت ــ بمعنى أن الفاعلية ضد البكتيريا تكون مرتبطة مباشرةً بالوقت الذي فيه تركيز الدواء أعلى من أقل تركيز مثبط و تصبح غير معتمدة على التركيز بمجرد أن يتم تجاوز أقل تركيز مثبط.
بينما أن الأمينوجليكوزيدات ، على الجانب الآخر ، لديها قتل معتمد على التركيز ــ بمعنى زيادة التركيزات يقتل كميات متزايدة من البكتيريا و بمعدل أسرع. و بالإضافة إلى ذلك ، الأمينوجليكوزيدات لديها تأثير بعدي كبير : الفاعلية ضد البكتيريا تظل حتى بعد الوقت الذي يكون فيه الدواء ، الذي يمكن قياسه ، موجوداً في الدم. التأثير البعدي للأمينوجليكوزيدات يكون كبيراً و يمكن أن يصل إلى عدة ساعات.
و بسبب هذه الخصائص ، فإن كمية كلية من الأمينوجليكوزيد يمكن أن تكون لديها قابلية أفضل لو أُعطيت كجرعة واحدة كبيرة من اعطائها كجرعات متعددة صغيرة.
أن سمية الأمينوجليكوزيدات تعتمد على كل من الوقت و التركيز. السمية لا يُحتمل أن تحدث حتى تصل إلى تركيز بادئ محدد ، و لكن بمجرد الوصول إليه ، الوقت فوق ذلك التركيز البادئ يصبح مهماً. هذا التركيز البادئ غير مُعرف بدقة ، و لكن عندما يكون قاع التركيز أعلى من 2 مليجرام/مل يمكن توقع حدوث التسمم. و عندما تكون الجرعات العلاجية متناسبة ، الوقت فوق هذا التركيز البادئ سيكون أكبر مع الجرعات الصغيرة المتعددة من الجرعة الكبيرة الواحدة.
و بالمثل ، في النماذج الحيوانية من تسمم الأذن و الكلى الأمينوجليكوزيدي ، فإن أنظمة العلاج بجرعة واحدة يومياً تكون أقل سمية من أنظمة العلاج بجرعات متعددة لنفس الكمية من الدواء.
العديد من الدراسات الطبية تظهر أن جرعة واحدة من الأمينوجليكوزيد تكون فعالة مثل الجرعات المتعددة و لا تكون أكثر ( و عادة ما تكون أقل ) سمية. و لذلك ، العديد من السلطات الطبية تنصح الآن ان تُستخدم الأمينوجليكوزيدات مرة واحدة يومياً في معظم الحالات العلاجية.
أن دور استخدام الأمينوجليكوزيدات مرة واحدة يومياً في علاج مشترك لإلتهاب القلب الداخلي الذي تسببه الإنتيروكوكاي ، الستربتوكوكاي و الستافيلوكوكاي لا يزال غير مُعرف ، و لكن توجد دراسة وجدت أن تركيبة من السفترياكسون و نيتيلميسين ، كل منهما يُؤخذ كجرعة واحدة يومياً ، كانت فعالة لإلتهاب غشاء القلب الداخلي الذي تسببه فيريدنس ستربتوكوكاي.
إن الاستخدام مرة واحدة يومياً له أيضاً العديد من المميزات العملية. فلا يوجد حاجة للحصول على تركيزات الدواء في الدم مالم تكون هناك نية لاستعمال الأمينوجليكوزيد لأكثر من 4 أو 5 أيام.
إن أكثر مشكلة انتشاراً بالنسبة لاستعمال الأمينوجليكوزيد هي عندما تكون التركيزات في الدم اقل من المطلوب علاجياً و هذا يرجع إلى تقليل الجرعة من قِبَلّ المريض بسبب الخوف من التسمم. و قد تم التغلب على هذه المشكلة.
إعطاء الدواء مرة واحدة يومياًً بدلاً من ثلاث مرات لا يتطلب وقت كبير للتمريض. فاستعمال الدواء مرة واحدة يومياً يعكي الفرصة للمريض للتداوي خارج المستشفى.
إن الاستعمال مرة واحدة يومياً لا يعفي من المسؤولية للمراقبة الحريصة و ضبط الاستعمال لتقليل السمية. فإن اختيار الجرعة المناسبة يكون مهم عملياً لو كان هناك ضعف في وظائف الكلى. فجرعة 5 مجم/كجم من الجنتاميسين ( أو 15 مجم/كجم من الأميكاسين ) تُعطي لمريض إفراز الكرياتينين عنده اقل من 30 مل/دقيقة يمكن أن ينتج عنها تركيزات اعلى من 5 مليجرام لأكثر من 24 ساعة ، و تكرار الخطأ يمكن أن يكون فادحاً. وظائف الكلى سريعة التغيير ، التي يمكن أن تحدث مع الفشل الكلوي الحاد في المريض المصاب بصدمة تلوث ، يجب عليه أن يتجنب الجرعات الزائدة.
و عند تجنب هذه الأخطاء السالفة الذكر يصبح استخدام الأمينوجليكوزيدات مرة واحدة يومياً آمناً و فعالاً.
إذا كان إفراز الكرياتينين 100 مل/دقيقة ، يُعطى الجنتاميسين 5 مجم/كجم في الجرعة ( 15 مجم/كجم من الأميكاسين ) على 30~60 دقيقة. إذا كان إفراز الكرياتينين 80 مل/دقيقة ، تكون الجرعة 4 مجم/كجم ( 12 مجم/كجم من الأميكاسين ) ؛ و إذا كان 50 مل/دقيقة ، تكون الجرعة 3 مجم/كجم ( 9 مجم/كجم من الأميكاسين ).
إذا كان إفراز الكرياتينين أقل من 50 مل/دقيقة ، فيُعطى جرعة التحميل المثالية من الجنتاميسين 2 مجم/كجم و الجرعات التالية تُضبط كما يحدث في الحالات العادية. يوجد حاجة لفحص تركيزات الدواء في الدم حتى اليوم الثالث أو الخامس من العلاج اعتماداً على ثبات وظيفة الكلى و المدة المتوقعة من العلاج.
لا يوجد ضرورة لفحص قمة التركيزات : لإنها ستكون عالية. الغرض من استعمال الدواء هو أن التركيزات أقل من 1 مليجرام/مل تكون موجودة بين 18~24 ساعة بعد تناول الجرعة. و هذا يعطي مدة كافية من الوقت لإزالة الدواء قبل إعطاء الجرعة التالية. و هذا يمكن تحديده بسهولة شديدة و ذلك عن طريق أما قياس تركيزات الدواء في الدم عن طريق عينات مأخوذة بعد ساعتين و بعد 12 ساعة من الجرعة و بعد ذلك يتم ضبط الجرعة اعتماداً على الإفراز الحقيقي للدواء من الجسم أو قياس التركيز في عينة مأخوذة بعد 8 ساعات من الجرعة.
إذا كان التركيز بعد 8 ساعات بين 1,5 و 6 مليجرام/مل ، فسيكون قاع التركيز المُراد قد تحقق بعد 18 ساعة.

سبكتينوميسين

السبكتينوميسين هو مضاد حيوي أمينوسيكليتولي قريب تركيبياً من الأمينوجليكوزيدات. يفتقد إلى السكريات الأمينية و الروابط الجليكوزيدية. يُحضر في صورة داهيدروكوريد بنتاهيدرات للحقن العضلي.
و على الرغم من فاعليته في التجارب المعملية خارج الجسم ضد العديد من الكائنات موجبة و سالبة الجرام ، السبكتينوميسين يُحصر استخدامه تقريباً كعلاج بديل للسيلان للمرضى الذين لديهم حساسية من البنيسيلين عندما تكون الجونوكوكاي مقاومة للأدوية الآخرى.
الأغلبية الساحقة من العينات الجونوكوكية المعزولة تُثبط بـ 6 مليجرام/مل من السبكتينوميسين. بعض السلالات الجونوكوكية يمكن أن تكون مقاومة للسبكتينوميسين ، و لكن لا يوجد مقاومة متداخلة مع أدوية آخرى تستخدم لعلاج السيلان. السبكتينوميسين يُمتص بسرعة بعد الحقن العضلي. جرعة واحدة من 2 جرام ( 40 مجم/كجم ) تُعطى. يوجد ألم في موضع الحقن و حمى و غثيان من حين لآخر.
تسمم الكلى و فقر الدم نادراً ما يتم ملاحظتهما.

الكاناميسين و النيوميسين

هذه الأدوية متقاربة جداً. الباروموميسين عضو أيضاً في هذه المجموعة. كلهم لديهم نفس الخواص.

الفاعلية ضد البكتيريا و المقاومة :

أدوية مجموعة النيوميسين فعالة ضد البكتيريا موجبة و سالبة الجرام و بعض الميوكوبكتيريا. السودومونس و الستربتوكوكاي تكون مقاومة عموماً. آليات الفاعلية ضد البكتيريا و المقاومة هي نفسها الخاصة بالأمينوجليكوزيدات الآخرى. الاستخدام على نطاق واسع لهذه الأدوية في مستحضرات الأمعاء للجراحة الإنتخابية آدى إلى إنتخاب كائنات مقاومة و إلى تفشي الإلتهاب المعوي القولوني في المستشفيات. يوجد مقاومة متداخلة كاملة بين الكاناميسين والنيوميسين.

حركية الدواء :

أدوية مجموعة النيوميسين لا تُمتص بصورة كبيرة في القناة الهضمية. فبعد الاستعمال الفمي ، يتم إضعاف أو تغيير فلورا الأمعاء و يخرج الدواء في البراز. إخراج أي دواء مُمتص يتم بصورة أساسية من خلال الترشيح الكبيبي إلى البول.

الاستخدامات الطبية :

النيوميسين عالي السمية عند الحقن. و مع ظهور أمينوجليكوزيدات أكثر فاعلية و أقل سمية ، تم هَجر الاستخدام الحقني للكاناميسين أيضاً. تم حصر استخدام النيوميسين و الكاناميسين في الاستعمال الظاهري و الفمي فقط.

أ - الاستعمال الظاهري : المحاليل التي تحتوي على 1~5 مجم/مل تُستخدم على الأسطح المصابة أو تُحقن في المفاصل ، التجويف البلوري ، فراغات الأنسجة أو تجويفات الدمامل حيث توجد العدوى. الكمية الكلية من الدواء المُعطى بهذه الطريقة يجد أن تُحدد بـ 15 مجم/كجم/يوم لأنه عندما يُعطى بجرعات أعلى يمكن أن تُمتص كمية دواء كافية لإحداث سمية رئيسية.
لا يزال هناك تساؤل إذا كان الاستعمال الظاهري مفيداً بجانب العلاج الرئيسي المناسب. المراهم ، المكونة عادةً من نيوميسين - بوليميكسين - باسيتراسين ، تُستعمل على جروح الجلد الملوثة أو في منخريّ الأنف لإضعاف الستافيلوكوكاي ؛ هذه المراهم لا تكون فعالة بصورة كبيرة.

ب - الاستعمال الفمي : في مستحضرات جراحة الأمعاء الإنتخابية ، 1 جرام من النيوميسين يُعطى بالفم كل 6~8 ساعات لمدة 1~2 يوم ، عادةً ما يكون مركب مع 1 جرام من قاعدة إريثروميسين. هذا يقلل من فلورا الأمعاء الهوائية مع تأثير قليل على اللاهوائيات.
في حالة الغيبوبة الكبدية ، الفلورا الكاليفورمية يمكن إضعافها لمدة طويلة بإعطاء 1 جرام كل 6~8 ساعات مع التقليل من تناول البروتينات لتقليل الأمونيا التي يمكن أن تسبب تسمم. استخدام النيوميسين في حالة الغيبوبة الكبدية تم استبداله بصورة كاملة تقريباً باللاكتيولوز الأقل سمية.
الباروموميسين ، 1 جرام كل 6 ساعات بالفم لمدة اسبوعين ، فعال في حالة داء المتمورات الأمعائي.

الأعراض الجانبية :

كل أعضاء مجموعة النيوميسين تسبب سمية كلوية و سمعية بصورةكبيرة. وظيفة السمع تتأثر أكثر من وظيفة الدهليز ، خصوصاً في البالغين ذوي وظائف الكلى الضعيفة أو عند إرتفاع مستويات الدواء لمدة طويلة.
الإمتصاص المفاجئ للكاناميسين المُقَطَرّ بعد إجراء عملية من التجويف البروتوني ينتج عنه إغلاق عصبي عضلي مشابه لذلك الذي يُحدثه الكيورار و ينتج عنه أيضاً توقف التنفس. يمكن استخدام جلوكونات الكالسيوم و النيوستجمين كترياق لعلاج هذه الحالة.
على الرغم من أن فرط الحساسية غير شائعة ، إلا أن الاستخدام الطويل للمراهم التي تحتوي على النيوميسين على الجلد و العينين ينتج عنه تفاعلات حساسية شديدة.

النيتيلميسين

هذا الأمينوجليكوزيد أصبح متاحاً في الولايات المتحدة عام 1983. و هو يشارك العديد من خواصه مع الجنتاميسين و التوبراميسين. و لكن إضافة مجموعة إيثيل للموقع 1-أمينو من حلقة 2-ديوكسي ستربتوميسين ( الحلقة 2 ) تحمي جزئ النيتيلميسين فراغياً من التحلل الإنزيمي عند الموقعين 3-أمينو ( الحلقة 2 ) و 2-هيدروكسيل ( الحلقة 3 ).
و نتيجة لذلك ، النيتيلميسين يمكن أن لا يُعطل بالعديد من البكتيريا المقاومة للجنتاميسين و التوبراميسين.
الجرعة ( 5~7 مجم/كجم/يوم ) و طرق التعاطي هي نفس طرق الجنتاميسين. و هو بديل بصورة كاملة لكل من الجنتاميسين و التوبراميسين و لديه نفس السميات الخاصة بهم.

الأميكاسين

الأميكاسين هو مشتق شبة مخلق من الكاناميسين ؛ و هو أقل سمية من أصله. و هو مقاوم للعديد من الإنزيمات التي تعطل الجنتاميسين و التوبراميسين. و لذلك يمكن استعماله ضد العديد من الكائنات الدقيقة التي تقاوم هذه الأدوية. فالعديد من البكتيريا الداخلية سالبة الجرام ، متضمنة العديد من سلالات البروتس ، السودومونس ، الإنتيروبكتر و السيراشيا ، يُثبطوا بـ 1~20 مليجرام/مل من الأميكاسين في الإختبارات المعملية خارج الجسم. بعد حقن 500 مجم من الأميكاسين كل 12 ساعة ( 15 مجم/كجم/يوم ) عضلياً ، أعلى مستويات في الدم تبلغ 10~30 مليجرام/مل.
سلالات ميوكوبكتيريم تيوبركلوزيز التي تقاوم العديد من الأدوية ، متضمنة السلالات التي تقاوم الستربتوميسين ، تكون عادةً حساسة للأميكاسين. السلالات المقاومة للكاناميسين يمكن أن يكون لها مقاومة متداخلة ضد الأميكاسين.
إن جرعة الأميكاسين لعلاج السل 7,5~15 مجم/كجم/يوم مرة واحدة يومياً أو إثنين إلى ثلاثة حقن اسبوعياً ، و دائماً بالإشتراك مع أدوية آخرى فعالة ضد البكتيريا الموجودة في العينة المعزولة.
و مثل كل الأمينوجليكوزيدات ، الأميكاسين مسمم للكلي و الأذن ( خصوصاً الجزء السمعي من العصب الثامن ). تركيزاته في الدم يجب مراقبتها. أعلى تركيزات في الدم المرجو تحقيقها عند تعاطي الدواء كل 12 ساعة هي 20~40 مليجرام/مل ، و يجب حفظ أقل التركيزات أقل من 2 مليجرام/مل.

التوبراميسين

هذا الأمينوجليكوزيد يملك مجال مضاد للبكتيريا يماثل ذلك الخاص بالجنتاميسين. و على الرغم من وجود مقاومة متداخلة بين الجنتاميسين و التوبراميسين ، إلا إنها غير متوقع وجودها في السلالات على المستوى الفردي ؛ بمعنى إن وجود مقاومة متداخلة لا يعني أن السلالة المقاومة للجنتاميسين ستكون مقاومة للتوبراميسين بالضرورة. و لذلك فإن إختبارات الحساسية المعملية المنفصلة ضروروية.
إن خواص حركية التوبراميسين مطابقة نظرياً لخواص حركية الجنتاميسين. الجرعة اليومية للتوبراميسين 5~6 مجم/كجم بالحقن العضلي أو الوريدي ، مقسمة على ثلاثة كميات متساوية و تُعطى كل 8 ساعات. مراقبة مستويات الدواء في الدم مرشد جيد لتحديد الجرعات في حالة ضعف وظائف الكلى.
التوبراميسين لديه تقريباً نفس المجال المضاد للبكتيريا الخاص بالجنتاميسين مع استثناءات قليلة. فالجنتاميسين يكون أكثر فاعلية قليلاً ضد السيراشيا ، بينما التوبراميسين أكثر فاعلية قليلاً ضد السودومونس ؛ الإنتيروكوكس فيكاليس حساسة لكل من الجنتاميسين و التوبراميسين ، و لكن إ فيشيّم مقاومة للتوبراميسين. الجنتاميسين و التوبراميسين يمكن أن يكون كلاً منهما بديلاً للآخر بصورة كاملة. و لكن الجنتاميسين آرخص بكثير ، و لذلك يكون هو المفضل.
و مثل كل الأمينوجليكوزيدات ، التوبراميسين مسمم للأذن و الكلى. تسمم الكلى الذي يسببه التوبراميسين يكون أخف من الذي يسببه الجنتاميسين ، و لكن الفرق بين التسممين ليس كبيراً ، فهو تسمم في النهاية.

الجنتاميسين

الجنتاميسين هو أمينوجليكوزيد تم عزله من ميكرومونوسبورا بوربوريا. و هو فعال ضد كل من الكائنات موجبة و سالبة الجرام ، و العديد من خواصه تماثل خواص الأمينوجليكوزيدات الآخرى. السيسوميسين مماثل جداً للمكوِّن سي 1أ الخاص بالجنتاميسين.

الفاعلية ضد الميكروبات :

كبريتات الجنتاميسين ، 2~10 مليجرام/مل ، تثبط العديد من سلالات الستافيلوكوكاي و الكاليفورمات و البكتيريا سالبة الجرام الآخرى في الإختبارات المعملية. و هو فعال بمفرده ، و لكنه يكون رفيق مؤازر مع المضادات الحيوية البيتالاكتامية ، ضد السودومونس ، البروتس ، الإنتيروبكتر ، الكليبسيلا ، السيراشيا ، ستينوتروفومونس و العصويات سالبة الجرام الآخرى التي يمكن أن تكون مقاومة للعديد من المضادات الحيوية الآخرى. و مثله مثل كل الأمينوجليكوزيدات ، لا يملك الجنتاميسين فاعلية ضد اللاهوائيات.

المقاومة :

الستربتوكوكاي و الإنتيروكوكاي مقاومتان نسبياً ضد الجنتاميسين و ذلك يرجع إلى فشل الدواء في إختراق الخلية. و لكن الجنتاميسين بالإشتراك مع الفانكومايسين أو البنيسيلين يعطي تأثير فعال قاتل للبكتيريا الذي يرجع جزئياً إلى الإختراق المُحسن للدواء الذي يحدث مع تثبيط تخليق الجدار الخلوي.
المقاومة ضد الجنتاميسين تظهر سريعاً في الستافيلوكوكاي بسبب إنتقاء طفرات تمنع إختراقه. نادراً ما يكون هناك مقاومة ريبوسومية.
المقاومة التي تظهر من البكتيريا سالبة الجرام ترجع في معظم الحالات إلى إنزيمات مشفرة ببلازميد مُحَوِّرة للأمينوجليكوزيدات.
البكتيريا موجبة الجرام المقاومة للجنتاميسين تكون حساسة للأميكاسين الذي يكون مقاوم للإنزيمات المُحوَّرة.
الإنزيم الإنتيروكوكي الذي يُحَوِّر الجنتاميسين إنزيم ثنائي الوظيفة يحور أيضاً الأميكاسين ، نيتيلميسين و التوبراميسين ، و لكن لا يحور الستربتوميسين ؛ الأخير يُحَوَّر بواسطة إنزيم مختلف. و هذا يفسر سبب حساسية بعض الإنتيروكوكاي المقاومة للجنتاميسين للستربتوميسين.

الاستخدامات الطبية :

أ - الحقن العضلي أو الوريدي : في الوقت الحاضر ، الجنتاميسين يستعمل أساساً في العدوى الخطيرة ( التلوث البكتيري ، ذات الرئة ) التي تسببها البكتيريا سالبة الجرام التي من المحتمل أن تكون مقاومة للأدوية الآخرى ، خصوصاً السودومونس ، الإنتيروبكتر ، السيراشيا ، البروتس ، الإنتيربكتر و الكليبسيلا.
المرضى الذين يعانون من هذه العدوى يكونوا عادةً ذوي مناعة ضعيفة ، و التأثير المشترك للأمينوجليكوزيد مع سيفالوسبورين أو بنيسيلين يمكن أن ينقذ حياة المريض. في مثل هذه الحالات ، 5~6 مجم/كجم/يوم من الجنتاميسين تعطي كما هو متعارف عليه بالوريد على ثلاثة جرعات متساوية. و لكن دراسات عديدة أكدت جرعة واحدة يومياً تكون فعالة و يمكن أن تكون أقل سمية.
الجنتاميسين يستعمل أيضاً بالتزامن مع البنيسيلين ج لإعطاء تأثير قاتل للبكتيريا في إلتهاب الغشاء الداخلي للقلب الذي تسببه فيريدنس ستربتوكوكاي و كذلك يستخدم بالإشتراك مع نافيسيلين في حالات معينة من إلتهاب الغشاء الداخلي للقلب الستافيلوكوكي.
لا يجب استخدام الجنتاميسين بمفرده لعلاج العدوى الستافيلوكوكية لإن المقاومة تتطور سريعاً. لا الجنتاميسين ولا أي أمينوجليكوزيد آخر يجب أن يستخدم بمفرده لعلاج ذات الرئة لإن إختراقهم لأنسجة الرئة المصابة ضعيف و الظروف الموضعية لإنخفاض الرقم الهيدروجيني و قلة ضغط الأكسجين تشارك في الفاعلية الضعيفة.
تركيزات الجنتاميسين في الدم و كذلك وظائف الكلي يجب أن تُراقب عندما يتم استعمال الجنتاميسين لأكثر من بضعة أيام أو عندما تتغير وظيفة الكلي ( على سبيل المثال في حالة التلوث البكتيري ، الذي يتضاعف عادةً بوجود فشل كلوي حاد ).
بالنسبة للمرضى الذين يستعملون الجنتاميسين كل 8 ساعات ، أعلى تركيزات مستهدفة في الدم 5~10 مليجرام/مل. التركيزات في مجرى الدم التي تتجاوز 2 مليجرام/مل تؤشر على تراكم الدواء و تكون مرتبطة بسمية ؛ في هذه الحالة ، يجب تخفيض الجرعة أو زيادة الفترات بين الجرعات لتحقيق المعدل المرجو.

ب - الاستعمال الظاهري : الكريمات ، المراهم و المحاليل التي تحتوي على 1,~3,% من كبريتات الجنتاميسين تم استخدامها لعلاج الحروق الملوثة ، الجروح أو الآفات الجلدية و لمنع حدوث عدوى القسطرة الوريدية.
الجنتاميسين الظاهري يُعطل جزئياً بإفرازات التقيحات. يمكن حقن عشرة مليجرامات تحت الملتحمة لعلاج عدوى العين.

ج - الحقن في الغمد : الإلتهاب السحائي الذي تسببه بكتيريا سالبة الجرام تم علاجه بحقن كبريتات الجنتاميسين في الغمد 1~10 مجم/يوم. و لكن لا الحقن الغمدي ولا البطيني كان مفيداً في حديثي الولادة المصابين بالإلتهاب السحائي ؛ و الحقن البطيني للجنتاميسين كان ساماً ، و ذلك يثير تساؤلات عن فائدة هذا النوع من العلاج . و علاوة على ذلك ، فإن وجود سيفالوسبورينات الجيل الثالث جعل هذا النوع من العلاج مهجوراً في معظم الحالات.

الآثار الجانبية :

تسمم الكلى يكون رجعياً و خفيفاً عادةً. و يحدث في 2~25% في المرضى الذين يستعملون الدواء لمدة أطول من 3~5 أيام. تسمم الكلي يتطلب ، في أقل الحدود ، ضبط الجرعات و يجب أعادة التفكير في ضرورة استعمال الجنتاميسين ، خصوصاً لو كان هناك دواء آخر بديل أقل سميةً. قياس مستويات الجنتاميسين في الدم يكون أساسياً.
تسمم الأذن ، الذي يميل إلى أن يكون غير رجعي ، يظهر بصورة أساسية كإختلال في وظيفة الدهليز ، ربما يرجع إلى تدمير خلايا الشعيرات بإرتفاع مستويات الدواء لفترة طويلة. فقدان السمع يمكن أن يحدث أيضاً.
1~5% من المرضي الذين يستعملون الدواء أكثر من 5 أيام يمكن أن يحدث لهم تسمم أذن. تفاعلات فرط الحساسية قليلة الحدوث.

الستربتوميسين

الستربتوميسين تم عزله من سلالة ستربتوميسيس جريسيس بواسطة واكسمان و زملائه عام 1944.
فاعلية الستربتوميسين ضد الميكروبات مطابقة لتلك الخاصة بباقي الأمينوجليكوزيدات ، و كذلك آليات المقاومة تكون متطابقة. و لقد ظهرت المقاومة في العديد من الأجناس ، و هذا قلص بشدة الفائدة الحالية للستربتوميسين ، مع استثناءات ستأتي لاحقاً. المقاومة الريبوسومية للستربتوميسين تتطور بسرعة ، و هذا قلص دوره كدواء يستعمل بمفرده.

الاستعمالات الطبية :

أ- العدوى الميوكوبكتيرية : الستربتوميسين يستخدم أساساً كدواء ملجأ ثاني لعلاج السل. الجرعة هي 5,~1 جرام/يوم ( 7,5~15 جرام/يوم ) ، و تُعطى بالعضل أو بالوريد و يجب أن تستخدم فقط في تركيبات مع أدوية آخرى لمنع ظهور المقاومة.
ب - بقية الأمراض ماعدا السل : الطاعون ، التولاريميا و الحمى المالطية ، الستربتوميسين 1 جم/يوم ( 15 مجم/كجم/يوم للأطفال ) تعطى بالعضل بالإشتراك مع تتراسيكلين بالفم.
البنيسيلين زائد الستربتوميسين تركيبة فعالة لعلاج إلتهاب غشاء القلب الداخلي الذي تسببه إنتيروكوكاي و لعلاج نفس الإلتهاب الذي تسببه ستافيلوكوكس فيريدنس.
لقد حل الجنتاميسين محل الستربتوميسين بصورة كبيرة لهذه الأمراض. الستربتوميسين يظل دواء مفيد لعلاج العدوى الإنتيروكوكية و لكن 15% من العينات المعزولة من الإنتيروكوكاي مقاومة للجنتاميسين ( و كذلك النيتيلميسين ، توبراميسين و الأميكاسين ) ستكون حساسة للستربتوميسين.

الإعراض الجانبية :

حمى ، طفح جلدي و أعراض الحساسية الآخرى التي يمكن أن تنتج عن الحساسية المفرطة للستربتوميسين. و هذا يحدث أحياناً كثيرة عند الاستعمال الممتد للدواء ، سواء للمرضى الذين يستعملونه لفترات طويلة من العلاج ( مثل حالة السل ) أو أفراد المهن الطبية الذين يمسكون بالدواء.
علاج الحساسية يكون ناجحاً عادةً.
الآلم في موضع الحقن يكون شائعاً و لكنه ليس حاداً عادةً. إن السمية الأكثر خطورة هي اضطرابات وظيفة دهليز الأذن ، دوار و فقدان التوازن. إن شيوع حدوث و شدة هذا الإضطراب يتناسب طردياً مع عمر المريض ، مستويات الدواء في الدم و مدة الاستعمال.
خلل وظائف دهليز الأذن من الممكن أن يظهر بعد أسابيع قليلة من إرتفاع غير عادي في مستويات تركيز الدواء في الدم ( على سبيل المثال في الأفراد الذين لديهم ضعف في وظائف الكلى ) أو شهور من الإنخفاض النسبي في مستويات التركيز في الدم.
تسمم دهليز الأذن يميل إلى أنه غير رجعي. الستربتوميسين الذي يستعمل خلال الحمل من الممكن أن يسبب صمم في المولود و لذلك لا يوصى باستعماله نسبياً.

مقدمة الأمينوجليكوزيدات

الأمينوجليكوزيدات هي مجموعة من المضادات الحيوية القاتلة للبكتيريا تم الحصول عليها بصورة أساسية من العديد من أجناس الستربتوميسيس و تتشارك في الخواص الكيميائية ، الخواص المضادة للميكروبات ، الخواص السمية و الخواص الطبية.
هذه المجموعة تتضمن : ستربتوميسين ، نيوميسين ، كاناميسين ، أميكاسين ، جنتاميسين ، توبراميسين ، سيسيوميسين و نتيلميسين و آخرين.
الأمينوجليكوزيدات تستخدم على نطاق واسع ضد البكتيريا الداخلية سالبة الجرام. خصوصاً في حالات تلوث الدم البكتيري و التلوث البكتيري ، في تركيبة مع الفانكومايسين أو بنيسيلين لعلاج إلتهاب الغشاء الداخلى للقلب أو لعلاج السل.
الجنتاميسين هو الأقدم لذلك هو أكثرهم دراسة من بين الأمينوجليكوزيدات.
الجنتاميسين ، التوبراميسين و الأميكاسين هم أكثر الأمينوجليكوزيدات استخداماً في الوقت الحاضر. النيوميسين و الكاناميسين يُحصر استخدامهما في الاستعمال السطحي أو الفمي هذه الأيام.

الخصائص العامة للأمينوجليكوزيدات :

1- الخصائص الفيزيائية الكيميائية : الأمينوجليكوزيدات تحتوي على حلقة هكسوزية ، تكون ستربتيدين في الستربتوميسين أو 2-ديوكسي ستربتامين في بقية الأمينوجليكوزيدات ، و يرتبط بها العديد من السكريات الأمينية بواسطة رابطة جليكوزيدية.
الأمينوجليكوزيدات تذوب في الماء و تكون ثابتة في محاليلها و هي أكثر فاعلية في الوسط القاعدي من فاعليتها في الوسط الحامضي.
الأمينوجليكوزيدات تُظهر تآزر في بعض الأحيان مع البيتالاكتامات أو الفانكومايسين في الإختبارات المعملية ، و في التركيبات يزيلون الكائنات المعدية أسرع من دواء واحد منهم بمفرده. و على الرغم من ذلك فإن لو كانت التركيزات عالية فإن الأمينوجليكوزيدات ترتبط بالبيتالاكتامات و تكون مركب و يتسبب ذلك بفقدان الفاعلية و لذلك لا يجب خلطهم معاً.

2- طريقة العمل : إن طريقة عمل الستربتوميسين تم دراستها أكثر يكثير من طرق عمل بقية الأمينوجليكوزيدات ، و لكن ربما جميعهم يعملون بطريقة متشابهة.
الأمينوجليكوزيدات يثبطون تخليق البروتين بطريقة لارجعية ، و لكن الآلية المحددة للفاعلية القاتلة للبكتيريا غير مدعمة بالأدلة حتى الآن.
يعبر الأمينوجليكوزيد الغلاف الخارجي بالإنتشار التلقائي عبر قنوات البورين. ثم يعبر الغلاف الخلوي عن طريق الإنتقال النشط إلى السيتوبلازم بعملية تعتمد على الأكسجين. التدرج الكهروكيميائي عبر الغلاف يعطي الطاقة اللازمة لهذه العملية و تدمج عملية النقل مع مضخة بروتينية.
الرقم الهيدروجيني المنخفض خارج الخلية ( يعني أن الوسط حامضي ) و الظروف اللاهوائية تمنع الإنتقال بإختزال التدرج الكهروكيميائي. من الممكن أن يتحسن النقل بوجود الأدوية التي تعمل على الجدار الخلوي مثل البنيسيلين و الفانكومايسين ؛ هذا التحسن من الممكن أن يفسر تآزر هذه المضادات الحيوية معاً.
بمجرد دخول الأمينوجليكوزيد الخلية ، يرتبط بالوحدة الفرعية 30س الخاصة ببروتينات ريبوسومية محددة ( الستربتوميسين يرتبط بالوحدة الفرعية 12 س ). الأمينوجليكوزيدات تثبط تخليق البروتين بواسطة ثلاث طرق :

أ - التداخل مع المركب البادئ لتكوين البيبتيد.
ب - تحفيز القراءة الخاطئة للحمض النووي آر.إن.إيه الرسول و ذلك يسبب ارتباط الأحماض الأمينية الخاطئة في سلسلة البيبتيد. و ينتج عن ذلك بروتينات عاطلة أو سامة.
ج - تكسير البولي سوم إلى مونوسومات عاطلة.

هذه التداخلات تحدث متزامنة قليلاً أو كثيراً ، و التأثير الكلي يكون مميت و لارجعي للخلية.

3- آليات المقاومة : تم التأكد من ثلاثة آليات أساسية للمقاومة

أ - الكائنات الدقيقة تنتج إنزيم ترانسفيريز أو إنزيمات تعطل الأمينوجليكوزيد عن طريق الأدينيللة ، الأستيللة أو الفسفرة. هذه هي الآلية الرئيسية للمقاومة في الحالات الطبية. إنزيمات الترانسفيريز سيتم مناقشتها لاحقاً.
ب - الدخول المعاق للأمينوجليكوزيد إلى الخلية. و من الممكن أن يكون راجع للجينات بمعنى إنه ناتج عن طفرة أو إلغاء بروتين بورين و بروتينات تدخل في النقل أو استمرار التدرج الكهروكيميائي ؛ أو يكون راجع إلى ظاهرة معينة بمعنى إنه يُنتج في ظروف نمو تكون خلالها عملية النقل المعتمدة على الأكسجين عاطلة.
ج - من الممكن أن يكون البروتين المستقبل على الوحدة الفرعية 30 س الريبوسومية تم إلغاءه أو تغيير نتيجة لطفرة.

4- حركية الدواء : الأمينوجليكوزيدات ضعيفة الإمتصاص للغاية من القناة الهضمية ؛ و نظرياً يتم إخراج كل الجرعة الفمية في البراز. و على الرغم من ذلك ، فإن الدواء يمكن أن يُمتص لو إنه هناط قرحة.
بعد الحقن العضلي ، الأمينوجليكوزيدات تُمتص جيداً ، و تعطي أعلى تركيزات في الدم خلال 30~90 دقيقة.
الأمينوجليكوزيدات تُعطى عادةً بالتسرب الوريدي على 30~60 دقيقة ؛ و بعد مرحلة إنتشار قصيرة ينتج تركيزات في الدم مطابقة لتلك التي تتبع الحقن العضلي.
و من المتعارف عليه منذ زمن إن الأمينوجليكوزيدات يتم استخدامها على ثلاثة جرعات منفصلة متساوية للمرضى الذين لديهم وظائف كلية طبيعية. و على الرغم من ذلك ، استخدام الأمينوجليكوزيد مرة واحدة يومياً يمكن أن يكون المفضل في بعض الحالات العلاجية.
الأمينوجليكوزيدات مركبات عالية القطبية التي لا تدخل الخلايا بسهولة. و لا يخترقوا الجهاز العصبي المركزي و لا العين. و لكن في حالة الإلتهاب النشط ، تركيزاتها في السائل المخي الشوكي تصل إلى 20% من مثيلاتها في الدم. و من الممكن أن تعدى هذه النسبة في حالة الإلتهاب السحائي في الأطفال حديثي الولادة.
الحقن في الغمد أو في البطين يكون مطلوباً لتحقيق مستويات تركيز عالية في السائل المخي الشوكي. تركيزات الأمينوجليكوزيدات لا تكون عالية في معظم الأنسجة ، ماعدا القشرة البولية ، حتى بعد استعمالها بالحقن.
التركيزات في معظم الإفرازات تكون أيضاً متواضعة ؛ فمثلاً في الصفراء ، يمكن أن تصل التركيزات إلى 30% من مثيلاتها في الدم.
الإنتشار في السائل الزلالي أو سائل غشاء الرئة يمكن أن ينتج عنه تركيزات 50~90% من مثيلاتها في البلازما مع الاستخدام الممتد.
يتم إخراج الأمينوجليكوزيدات بواسطة الكلية ، و يتناسب الإخراج طردياً مع إفراز الكرياتينين. عمر النصف في الدم 2~3 ساعات ، و يزيد إلى 24~48 ساعة في المرضى الذين يعانون من ضعف شديد في وظائف الكلى.
الأمينوجليكوزيدات يتم إزالتها فقط بصورة جزئية و غير منتظمة بواسطة تحليل الدم ــــ على سبيل المثال ، 40~60% من الجنتاميسين ــــ و يكون التحليل البريتوني أقل فاعلية.
يجب ضبط الجرعة لتفادي تراكم الدواء. و تسمم المرضى الذين يعانون من ضعف وظائف الكلى. سواء عن طريق تثبيت مقدار جرعة الدواء و زيادة الفترات بين الجرعات أو العكس ؛ تقليل مقدار الجرعة و تثبيت الفترات بين الجرعات.
لقد تم عمل الرسومات البيانية و المعادلات بالتناسب مع مستويات الكرياتينين في الدم لضبط الجرعات أثناء العلاج. و أبسط معادلة يُقسم فيها الجرعة ( محسوبة على اساس وظائف الكلى الطبيعية ) على كمية الكرياتينين في الدم. و لذلك ، فإن مريض وزنه 60 كجم و لديه وظائف كلى طبيعية يمكنه أن يتناول 300 مجم في اليوم من الجنتاميسين ( أعلى جرعة يومية 5 مجم/كجم ) ، بينما مريض وزنه 60 كجم مستوى الكرياتينين في دمه 3 مجم/د.ل. ينبغي أن يتناول 100 مجم/يوم.
و لكن هذا الإسلوب لم يأخذ في الحسبان العمر و جنس المريض و هما عاملات اساسيان مؤثران في إفراز الكرياتينين بدون أن ينعكس ذلك بالضرورة كتغيير في تركيز الكرياتينين في الدم. مادام أن إفراز الأمينوجليكوزيدات يتناسب طردياً مع إفراز الكرياتينين ، و يوجد طريقة أفضل لتحديد جرعة الأمينوجليكوزيد و هي قياس إفراز الكرياتينين بمعادلة كروفت - جولت.
الجرعة اليومية للأمينوجليكوزيد يتم حسابها عن طريق ضرب أقصى جرعة يومية بحاصل قسمة إخراج الكرياتينين المعين على إفراز الكرياتينين في الشخص الطبيعي. على سبيل المثال ، 120 مل/دقيقة هي قيمة إخراج الكرياتينين في ذكر بالغ صغير السن وزنه 70 كجم. و بالنسبة لأمرأة عمرها 60 عاماً و تزن 60 كجم و تبلغ كمية الكرياتينين في دمها 30 مجم/د.ل. تكون جرعة الجنتاميسين المضبوطة تقريباً 50 مجم/يوم و هي نصف الجرعة الناتجة عن استخدام المعادلة البسيطة التي لا تأخذ في الحسبان العمر و جنس المريض.
و هناك تنوع كبير بين الأفراد في مستويات تركيز الأمينوجليكوزيد في الدم في المرضى الذين لديهم نفس قيم إفراز الكرياتينين و لذلك فإنه من اللازم و الواجب ، خصوصاً عند استخدام جرعات عالية لأكثر من مجرد أيام قليلة أو عندما يحدث تغيير سريع في وظائف الكلى ، قياس مستويات الدواء في الدم لتجنب التسمم الحاد. عند العلاج التقليدي بجرعات مرتين أو ثلاثة مرات يومياً ، يجب تحديد أعلى مستويات تركيز عن طريق عينات دماء تسحب بعد تناول الجرعة بـ 30~60 دقيقة و كذلك عن طريق تعيين تركيزات الدواء من عينة تُأخذ قبل الجرعة التالية مباشرة.

5- الآثار الجانبية : كل الأمينوجليكوزيدات تسبب تسمم للأذن و الكلى. و تزيد فرص التعرض لتسمم الأذن و الكلى عندما يكون العلاج مستمر لأكثر من 5 أيام ، و عند تعاطي جرعات أعلى ، في كبار السن ، و في حالة ضعف وظائف الكلى.
الاستعمال المتزامن مع مدر للبول يعمل على اللوب مثل فيوروسميد و حمض إسثاكريسك أو مع دواء مضاد للميكروبات مسمم لكلى مثل الفانكومايسين أو أمفوتريبسين يمكن أن يزيد إحتمالية تسمم الكلى و يجب تجنب ذلك إذ أمكن.
تسمم الأذن يمكن أن تظهر كتلف سمعي ينتج عنه طنين و فقدان سماع الأصوات ذات التردد العالي مبدئياً ؛ أو تلف في دهليز الأذن ، يستدل عليه من الدوار ، الإضطراب و فقدان التوازن.
تسمم الكلى ينتج عنه إرتفاع مستويات الكرياتينين أو قلة إفراز الكرياتينين ، على الرغم من أم المؤشر الأولي عادة يكون إرتفاع في مستويات تركيز الأمينوجليكوزيد.
النيوميسين ، الكاناميسين و الأميكاسين هم الأكثر تسبباً في تسمم الأذن. النيوميسين و التوبراميسين و الجنتاميسين هم الأكثر تسبباً في تسمم الكلى.
في الجرعات العالية جداً ، الأمينوجليكوزيدات يمكن أن تسبب تأثير مماثل لتأثير الكيورار مع إغلاق عصبي عضلي الذي يسبب شلل تنفسي. و هذا الشلل يمكن علاجه بواسطة جلوكونات الكالسيوم ( يعطى في الحال ) أو نيوستجمين. الحساسية المفرطة تحدث أحياناً.

6- الاستخدامات الطبية : الأمينوجليكوزيدات أغلب استخداماتها ضد البكتيريا الداخلية سالبة الجرام ، خصوصاً عندما تكون العينة المعزولة مقاومة للأدوية و عندما يكون هناك اشتباه في تلوث بكتيري. و يتم استخدام الجليكوزيدات يصفة دائمة تقريباً في تركيبة مع مضاد حيوي بيتالاكتامي لزيادة مجال الفاعلية ليتضمن كائنات معدية موجبة الجرام و لإضافة ميزة التآزر بين طائفتين مختلفتين من الأدوية.
تركيبات البنيسيلين و الأمينوجليكوزيدات تستخدم أيضاً لتحقيق فاعلية مضادة للبكتيريا في علاج إلتهاب الغشاء الداخلي للقلب الذي تسببه بكتيريا إنتيروكوكاي و لتقليل فترة علاج نفس الإلتهاب الذي تسببه ستربتوكوكاي أو ستافيلوكوكاي فيريدنس.
إختيار أي أمينوجليكوزيد و أي جرعة يجب أن تُستخدم يعتمد بصورة على العدوى التي تُعالج و مقدار حساسية العينة المعزولة.

طريقة عمل المضادات الحيوية المثبطة لتخليق البروتين البكتيري

هذه المضادات الحيوية تقوم بتثبيط تخليق البروتين على المستوى الريبوسومي. الكلورامفينيكول ، الماكروليدات ، الكلينداميسين و الستربتوجرامينات يرتبطون بالمواقع القريبة على الوحدة الفرعية 50 س الخاصة بالحمض النووي الريبوسومي آر.إن.إيه 70 س. و قد أُثبت بالتجربة و الملاحظة أن الكلورامفينيكول يتنافس لمنع إرتباط الماكروليدات أو الكلينداميسين و العكس.
الكلورامفينيكول يغلق ارتباط شق الأمينوآسيل الخاص بجزئ آر.إن.إيه الناقل المُحمل بموقع استقباله على مركب آر.إن.إيه الرسول الريبوسومي. إن ارتباط آر.إن.إيه الناقل بكودونه لا يتأثر لكن فشل مجموعة الأمينوآسيل بالإشتباك بطريقة سليمة مع موقع الاستقبال يمنع تفاعل نقل البيبتيد الذي يحفزه إنزيم بيبتديل ترانسفيريز.
البيبتيد في موقع المانح على المركب الريبوسومي لا يُنقل إلى حمضه النووي ، و بذلك يقف تخليق البروتين.
الماكروليدات ، الكلينداميسين و الستربتوجرامينات ب لا تمنع تفاعل النقل بين المانح - المستقبِل ولكن تمنع نقل آر.إن.إيه الرسول المُحمل بالبيبتيد من موقع المُستقبِل إلى موقع المانح. و لذلك فإن جزئ آر.إن.إيه الناقل القادم و المُحمل بالحمض الأميني الذي يجب إضافته لسلسلة الأحماض الأمينية لا يمكنه الاتصال بموقع المُستقبِل لأنه محتل أساساً بـ آر.إن.إيه ناقل آخر و يتوقف تخليق البروتين.
التيتراسيكلين ترتبط بـ آر.إن.إيه الريبوسومي 30 س على الموقع الذي يغلق مباشرة ارتباط الـ آر.إن.إيه التاقل المُحمل بالحمض الأميني بموقع المُستقبِل على مركب آر.إن.إيه الرسول الريبوسومي.
إختلاف الحساسية بين الخلايا البكتيرية و خلايا الثديات من الممكن تفسيرها على أساس اختلاف المواقع المُستهدفة. فخلايا الثديات تحتوي على آر.إن.إيه ريبوسومي 80 س الذي لا يرتبط بالكلورامفينيكول. الميتوكوندريا ، التي من المرجح إنها مشتقة من بكتيريا تكافلية أكتسبت مقاومة في الخلايا الثديية ، تحتوي على آر.إن.إيه ريبوسومي 70 س.
إن انقطاع تكوين نخاع العظام المرتبط باستعمال الكلورامفينيكول من المرجح أن سببه هو تثبيط وظيفة الميتوكوندريا الريبوسومية. و من المثير للإهتمام ، أن التتراسيكلين يمكنه منع تخليق البروتين في الخلايا الثديية و لكن آليه إخراج نشط ، تشبه تلك التي تستخدمها البكتيريا المقاومة للتتراسيكلين ، تمنع تراكم الدواء في الخلايا.

الأوكسازولادينونات

اللينزوليد هو عضو من الأوكسازولادينونات ، التي هي طائفة جديدة من مضادات الميكروبات المخلقة ، و هو فعال ضد الكائنات موجبة الجرام و تتضمن الستافيلوكوكاي ، الستربتوكوكاي ، الإنتيروكوكاي ، المكورات اللاهوائية موجبة الجرام و العصويات موجبة الجرام مثل الكورينيبكتيريا و الليستيريا مونوسيتوجينيس.
اللينزوليد هو ، بصورة مبدئية ، كابح للبكتيريا ماعدا الستربتوكوكاي التي يقتلها. و يظهر فاعلية متوسطة في الإختبارات المعملية ضد ميوكوبكتيريّم تيوبركلوزيز.
اللينزوليد يمنع تخليق البروتين عن طريق منع تكوين المركب الريبوسومي الذي يبدأ تخليق البروتين. و بسبب موقع إرتباطه الفريد ، الذي يقع على أر إن إيه الريبوسومي 23 س الخاص بالوحدة الفرعية 50 س ، لا يوجد هناك مقاومة متداخلة بينه و بين الأدوية الآخرى.
اللينزوليد له توافر حيوي فمي عالي و كذلك عمر نصف يصل 4 إلى 6 ساعات. و هو مُصى به فقط لعلاج العدوى التي تسببها إ فيشيّم المقاومة للفانكومايسين ؛ و كذلك العدوى الآخرى التي تسببها كائنات مقاومة للعديد من الأدوية.

الستربتوجرامينات

كينوبريستين - دالفوبريستين ( سينرسيد ؛ رب59500 سابقاً ) هو تركيبة من ستربتوجرامينِّين إثنين - الكينوبريستين ، ستربتوجرامين ب ، و الدالفوبريستين ، ستربتوجرامين أ - بنسبة 70:30 .
هذا الدواء يكون قاتل للبكتيريا لمعظم الكائنات ماعدا إنتيروكوكس فيشيَّم ، التي تُقتل ببطء. و يكون له تأثير ممتد بعد الاستعمال ( يصل إلى 10 ساعات لـ س ايريّس ) الذي من الممكن أن يفسر فاعليته الممتدة ضد البكتيريا على الرغم من القصر النسبي لعمر نصف الدواء الأصلي.
الكينوبريستين - الدالفوبريستين فعال ضد المكورات موجبة الجرام. متضمنة سلالات الستربتوكوكاي المقاومة ضد العديد من الأدوية ، سلالات س نومينياي المقاومة للبنيسيلين ، سلالات الستافيلوكوكاي المقاومة و كذلك السلالات الحساسة للمثيسيلين و إ فيشيَّم ( و لكن ليس إ فيكاليس ). أقل تركيز للتثبيط هو 1 مليجرام/مل أو أقل.
المقاومة ترجع إلى تغيير في موقع إرتباط الكينوبريستين ( مقاومة الماكروليد - اللينكوساميد - الستربتوجرامين ب ) ، التعطيل الإنزيمي للدافلوبريستين ، أو الضخ للخارج.
الكينوبريستين لا يحفز مقاومة ( الماكروليد - اللينكوساميد - الستربتوجرامين ب ) ضده ، و لكنه لا يقتل بعض السلالات التي تنتج إنزيم الميثيلاز و لكن يتم تثبيط هذه السلالات بواسطة الكينوبريستين - الدالفوبريستين.
الكينوبريستين - الدالفوبريستين يُحقن بالوريد بجرعة 7,5 مجم/كجم كل 8~12 ساعة. أعلى تركيز بالدم بعد الإنتشار الوريدي لـ 7,5 مجم/كجم خلال 60 دقيقة يصل إلى 3 مليجرام/مل للكينوبريستين و 7 مليجرام/مل للدالفوبريستين.
الكينوبريستين و الدالفوبريستين يتم آيضهم بسرعة ، مع أعمار نصف 85, و 7, ساعة على التوالي. يتم اخراج 75% من الدواء و نواتج آيضه عن طريق البراز. و يخرج أقل من 20% عن طريق البول. لا يلزم ضبط الجرعة في حالة الفشل الكلوي ، التحليل البريتوني أو تحليل الدم.
المرضى الذين يعانون من ضعف وظائف الكبد من الممكن أن لا يتقبلوا الدواء بالجرعات العادية و لكن بسبب زيادة المساحة تحت منحنى التركيز لكل من الدواء الأصلي و نواتج آيضه ، يجعل من الضروري تقليل الجرعة إلى 7,5 مجم/كجم كل 12 ساعة أو 5 مجم/كجم كل 8 ساعات في بعض المرضى.
الكينوبريستين و الدالفوبريستين لا يتم آيضهم بواسطة إنزيمات السيتوكروم ب 450 و لكنهم يثبطون إنزيم سي واي بي 3 إيه 4 ، الذي يآيض الوارفارين ، الديازيبام ، استميزول ، تيرفينادين ، سيزابريد ، مثبطات إنزيم الترانسكريبتيز الرجعي عديمة النواة و السيكلوسبورين. و من بين كل هذه الأدوية سالفة الذكر ، يجب تقليل جرعة السيكلوسبورين عند تعاطيه مع الكينوبريستين - الدالفوبريستين.
الكينوبريستين - الدالفوبريستين يُوصى به لعلاج العدوى التي تسببها سلالات إ فيشيّم المقاومة للفانكومايسين و لكن ليس لسلالات إ فيكاليس التي تقاوم الفانكومايسين داخلياً. و ذلك ربما يرجع إلى أن آليه مقاومتها هي دفع المواد للخارج.
الكينوبريستين - الدالفوبريستين من الممكن أن يُوصى به أيضاً لعلاج تلوث الدم البكتيري أو عدوى الجهاز التنفسي التي تسببها ستافيلوكوكاي و ستربتوكوكاي مقاومة للميثيسيلين أو سلالات س نومينياي حساسة أو مقاومة للبينيسيلين.
الأسباب التي تؤدي إلي تسممات خطيرة هي حوادث متعلقة بالتسرب ، مثل الألم في موضع إبرة التسرب و متلازمة الألم العضلي - المفصلي.

الكلينداميسين

الكلينداميسين هو مُشتق من اللينكوميسين عن طريق الاستبدال بالكلورين، و هو مضاد حيوي مُطَوَّر من ستربتوميسيس لينكولنينسيس.
اللينكوميسين ، على الرغم من تركيبه الكيميائي المختلف ، يماثل الإريثروميسين في الفاعلية ، و لكنه سام و لا يُستخدم الآن.

الفاعلية ضد البكتيريا :

الستربتوكوكاي ، الستافيلوكوكاي و النوموكوكاي يتم تثبيطهم بواسطة الكلينداميسين بتركيز 5,~5 مليجرام/مل. الانتيروكوكاي و الكائنات الهوائية سالبة الجرام تكون مقاومة للكلينداميسين ( على النقيض من حساسيتها للإريثروميسين ). أنواع البكتيرويدات و اللاهوائيات الآخرى ، سواء سالبة أو موجبة الجرام ، تكون حساسة عادة.
الكلوستريديّم ديفيسيل ، و هي سبب قوي لإلتهاب جدار القولون الزائف ، تكون مقاومة.
الكلينداميسين ، مثل الإريثروميسين ، يمنع تخليق البروتين عن طريق منع تكوين المركبات البادئة و كذلك منع تفاعلات نقل سلالة الأمينوآسيل. موقع إرتباط الكلينداميسين على الوحدة الفرعية 50 س للريبوسوم البكتيري هو نفسه موقع إرتباط الإريثروميسين.
المقاومة ضد الكلينداميسين ، التي تدل عموماً على المقاومة المتداخلة مع الماكروليدات الآخرى ، ترجع إلى :

1- طفرة في موقع الاستقبال الريبوسومي.
2- تغيير في المُستقبِل عن طريق إنزيم ميثيلاز ( راجع المقاومة ضد الإريثروميسين ).
3- تعطيل إنزيمي للكلينداميسين.

الأنواع الهوائية سالبة الجرام تكون مقاومة داخلياً بسبب ضعف نفاذية الغلاف الخارجي.

حركية الدواء :

الاستعمالات الفمية للكلينداميسين ، 15,~3, جرام كل 6 ساعات ( 15~20 مجم/كجم/يوم للأطفال ) ، يعطي مستويات تركيز في الدم 2~3 مليجرام/مل.
عند الاستعمال بالوريد ، 600 مجم من الكلينداميسين كل 8 ساعات يعطي مستويات تركيز 5~15 مليجرام/مل. 90% من الدواء يرتبط ببروتين الدم. الإخراج يتم عن طريق الكبد ، الصفراء و البول. الكلينداميسين يخترق جيداً معظم الأنسجة ، ماعدا المخ و السائل المخي الشوكي اللذان هما استثناءان مهمان. الكلينداميسين يخترق جيداً الدمامل و يُخذ و يُركز بنشاط بواسطة الخلايا البلعمية.
يتم آيض الكلينداميسين بواسطة الكبد ، و كلا الدواء النشط و نواتج الآيض النشطة يخرجان في الصفراء. عمر النصف 2,5 ساعة تقريباً في الأفراد العاديين ، و يزيد إلى 6 ساعات في المرضى الذين يعانون من إحتباس البول. لا حاجة إلى ضبط الجرعة في حالة الفشل الكلوي.

الاستعمالات الطبية :

أهم وصف على الإطلاق للكلينداميسين هو علاج العدوى اللاهوائية الخطيرة التي تسببها البكتيرويدات و اللاهوائيات الآخرى التي تشارك في العدوى المختلطة.
الكلينداميسين ، أحياناً في تركيبة مع الأمينوجليكوزيد أو السيفالوسبورين ، يُستخدم في علاج الجروح النافذة في البطن و الأمعاء ؛ العدوى التي تنشأ في المجرى التناسلي الإنثوي مثل : تلوث الإجهاض و خراج الحوض ؛ ذات الرئة الزفيرية.
الكلينداميسين يُوصى به الآن بدلاً من الإريثروميسين للوقاية من إلتهاب الغشاء الداخلي للقلب في المرضى الذين يعانون من مرض في صمام القلب و يجرون عملية معينة في الأسنان.
الكلينداميسين زائد البريماكين يكونا معاً بديل فعال للترايميثوبريم - سلفا ميثوكسازول لعلاج ذات الرئة التي تسببها نوموسيستيس كاريني متوسطة أو متوسطة الخطورة في مرضى نقص المناعة المُكتسبة ( إيدز ).
الكلينداميسين يتم استخدامه أيضاً في تركيبة مع بيّريميثامين لعلاج توكسوبلازما المخ المرتبطة بمرض نقص المناعة المُكتسبة.

الأعراض الجانبية :

الأعراض الجانبية الشائعة هي الإسهال ، الغثيان و طفح الجلد. ضعف وظائف الكبد ( مع أو بدون يرقان ) و ندرة خلايا النيتروفيل تحدث أحياناً. الإسهال الحاد و إلتهاب القولون الداخلي يحدث بعد استعمال الكلينداميسين. إلتهاب القولون المرتبط بالمضادات الحيوية الذي يظهر بعد استعمال الكلينداميسين و أدوية آخرى يكون سببه ك ديفيسيل مُسمِمة.
هذا التضاعف الذي من المحتمل أن يكون مميت ، يجب التعرف عليه فوراً و معالجتها بالميترونيدازول ، 500 مجم بالفم أو بالوريد 3 مرات يومياً ( العلاج المفضل ) أو الفانكومايسين ، 125 مجم بالفم 4 مرات يومياً ( مرغوب أقل بسبب إنتشار مقاومة الإنتيروكوكاي للفانكومايسين ). من الممكن حدوث إنتكاسة.
التنوع في الشيوع الموضعي للـ ك ديفيسيل من الممكن أن يفسر الإختلافات الكبيرة في حدوث إلتهاب القولون المرتبط بالمضادات الحيوية.
لسبب غير معروف ، الأطفال حديثي الولادة الذين يُعطون الكلينداميسين من الممكن أن تستوطن فيهم ك ديفيسيل مُسمِمة بدون حدوث إلتهاب قولوني.

الكيتوليدات

الكيتوليدات هي ماكروليدات شبه مخلقة ، حلقية ذات 14 ضلع ، و تختلف عن الإريثروميسين بإحلال مجموعة 3-كيتو على السكر المتعادل ل-كلادينوز.
واحد أو أكثر من الكيتوليدات تحت الإختبار ( مثل ABT-773 ، HMR-3647 ) من الممكن أن يكونوا في الأسواق للاستعمال الطبي. فهم فعالون في الإختبارات المعملية خارج الجسم ضد :

س بيوجينيس
س نومينياي
س إيريس
هـ انفلونزا
موراكسيلا كتارياليس
ميوكوبلازما
أنواع الليجيونيلا
أنواع الكلاميديا
هليليوبكتر بيلوري
ن جونوريا
بالكتيروّيديس فراجيليس
ت جوندي
الميوكوبكتيريا غير المسببة للسل

الأزيثروميسين

الأزيثروميسين هو مركب حلقي ماكروليدي لاكتوني مكون من 15 ذرة ، مُشتَق من الإريثروميسين باضافة نيتروجين ميثيلي على حلقة الإريثروميسين اللاكتونية. مجال فاعليته و استخداماته الطبية تكون مطابقة نظرياً لتلك الخاصة بالكلاريثروميسين.
الأزيثروميسين يكون أقل فاعلية بقليل من الإريثروميسين و الكلاريثروميسين ضد الستافيلوكوكاي و الستربتوكوكاي و لكنه أكثر فاعلية بقليل ضد هـ انفلونزا. الأزيثروميسين يكون فعال جداً ضد الكلاميديا.
الأزيثروميسين يختلف بصورة أساسية عن الإريثروميسين و الكلاريثروميسين في خواص حركية الدواء ، فجرعة 500 مجم من الأزيثروميسين ينتج عنها تركيزات منخفضة نسبياً تقدر بـ 4, مليجرام/مل تقريباً. و على الرغم من ذلك فإن الأزيثروميسين يخترق معظم الأنسجة ( ما عدا السائل المخي الشوكي ) و كذلك يخترق الخلايا البلعمية ( الفاجوسيتيك ) بصورة فائقة ، مع تركيزات في الأنسجة تتعدى تركيزاته في الدم بـ 10 إلى 100 ضعف. الدواء يفرز ببطء من الأنسجة ( عمر النصف في الأنسجة 2~4 أيام ) و ينتج عن ذلك إن عمر نصف الإزالة يقترب من 3 أيام. هذه الخصائص الفريدة تسمح بتناوله مرة يومياً و تُقصِر من مدة العلاج في العديد من الحالات. على سبيل المثال ، فجرعة واحدة تبلغ 1 جرام من الأزيثروميسين تكون بنفس فاعلية 7 أيام من العلاج بالدوكسي سيكلين لأمراض إلتهاب العنق الكلاميدي و إلتهاب المبال الكلاميدي. ذات الرئة المُعدية يمكن معالجتها بالأزيثروميسين و تُعطى 500 مجم كجرعة تحميل ثم 250 مجم مرة واحدة يومياً لمدة 4 أيام.
الأزيثوميسين يُمتص بسرعة و يُتقبل جيداً بالفم. يجب أن يُستعمل قبل الأكل بساعة أو بعد الأكل بساعتين. مضادات الحموضة التي تحتوي على الألمونيوم أو الماغنيسيوم لا تغير من التوافر الحيوي و لكنها تأخر الامتصاص و تقلل من التركيزات العليا في الدم. و لأن عدد أضلاع حلقته اللاكتونية 15 ( و ليس 14 ضلع ) ، الأزيثروميسين لا يعطل إنزيمات السيتوكروم ب-450 و لذلك فهو لا يسبب تداخلات دوائية مثل الإريثروميسين و الكلاريثروميسين.

الكلاريثروميسين

الكلاريثروميسين مُشتق من الإريثروميسين بإضافة مجموعة ميثيل و ذلك حَسَن من ثباته في الوسط الحامضي و إمتصاصه بعد تناوله بالفم بالمقارنة مع الإريثروميسين.
طريقة عمله هي بالضبط طرقة عمل الإريثروميسين.
الكلاريثروميسين و الإريثروميسين متطابقان نظرياً بالنظر إلى الفاعلية ضد البكتيريا باستثناء إن الكلاريثروميسين أكثر فاعلية ضد مركب ميوكوبكتريّم أفيوم. الكلاريثروميسين لديه فاعلية أيضاً ضد م لِيبرا و توكسوبلازما جوندي. الستربتوكوكاي و الستافيلوكوكاي المقاومة للإريثروميسين تكون مقاومة أيضاً للكلاريثروميسين.
جرعة 500 مجم تعطي تركيز بالدم يبلغ 2~3 مليجرام/مل.
عمر النصف الطويل للكلاريثروميسين ( 6 ساعات ) مقارنة مع الإريثروميسين يسمح بتناوله مرتين يومياً. الاستعمال المُوصَى به هو 250~500 مجم مرتين يومياً.
الكلاريثروميسين يخترق معظم الأنسجة جيداً بتركيزات تعادل أو تتجاوز تركيزاته بالدم.
الكلاريثروميسين يتآيض في الكبد ، و ناتج الآيض الأبرز هو 14-هيدروكسي كلاريثروميسين ، الذي لديه فاعلية ضد البكتيريا أيضاً. يُزال جزء من الدواء النشط و ناتج الآيض في البول ، و تقليل الجرعة ( على سبيل المثال ، 500 مجم كجرعة تحميل ، ثم 250 مجم مرة أو مرتين يومياً ) يكون مُوصَى به للمرضى الذين يكون لديهم إخراج الكرياتينين أقل من 30 مل/ثانية. الكلاريثروميسين لديه تداخلات دوائية مماثلة لتلك الخاصة بالإريثروميسين.
إن مميزات الكلاريثروميسين بالمقارنة مع الإريثروميسين هي قلة شيوع عدم القابلية المعوية و قلة عدد مرات الاستعمال. باستثناء الكائنات التي ذُكرَتْ بالآعلى ، كلا المضادان الحيويان متشابهان جداً علاجياً و تفضيل آحدهما على الآخر يعتمد على التكلفة ( الكلاريثروميسين يكون الأغلى عادة ) و يعتمد على القابلية.

الإريثروميسين

التركيب الكيميائي:

التركيب الكيميائي العام للإريثروميسين هو حلقة ماكروليد مع سكريات الديسوسامين و الكلادينوز.
الإريثروميسين شحيح الذوبان في الماء ( 1,%) و بكنه يذوب في المذيبات العضوية. محاليله تكون معقولة الثبات في درجة 4 مئوية و لكنها تفقد فاعليتها بسرعة في درجة 20 مئوية في الوسط الحامضي.
الإريثروميسينات يتم تحضيرها كإسترات أو أملاح متنوعة.

الفاعلية ضد البكتيريا :

الإريثروميسين فعال ضد الكائنات موجبة الجرام ، خصوصاً النوموكوكاي ، الستربتوكوكاي و الكورنيبكتيريا. و ذلك عندما يكزن تركيزه في البلازما 2,~2 مليجرام/مل.
هذه البكتيريا حساسة للإريثروميسين :
الميوكوبلازما
الليجيونيلا
الكلاميديا تراكوماتيس
ك سيتاسي
الهيليكوبكتر
الليستريا
بعض الميوكوبكتيريا ( ميوكوبكتيريّم كانساسي و ميوكوبكتيريّم سكروفولاشيّم )
الكائنات سالبة الجرام مثل :
أنواع النيسيريا
البورديتيلا بيرتوسيس
البارتونيلا هينسيلا
ب كينتانا ( العامل المُسبب لمرض خربشة القطة و الورم الوعائي الباسيلاري )
بعض أجناس الريكيتسيا
التريبونيما باليدوم
أنواع الكامبيلوبكتر

بينما تكون الهيموفيليس انفلونزا أقل حساسية قليلاً.
إن الآلية المضادة للبكتيريا للإريثروميسين من الممكن أن تكون مثبطة أو قاتلة للبكتيريا ، خصوصاً في التركيزات العالية ، للكائنات الحساسة. الفاعلية تتعزز في الوسط القلوي.
تثثبيط تخليق البروتين يحدث عن طريق الإرتباط بـ آر.إن.إى الريبوسومي 50س. تخليق البروتين يُثبط لأن تفاعلات نقل السلسلة الأمينوأسيلية و تكوين المركبات البادئة يتم وقفها.

المقاومة :

المقاومة ضد الإريثروميسين تكون عادة مُشفرة بواسطة بلازميد.
هناك ثلاثة آليات للمقاومة تم التعرف عليها :

1- النفاذية الضعيفة لغلاف الخلية أو الإخراج النشط.
2- إنتاج ( بواسطة الإنتيروبكترياس ) لإنزيمات إيستيراز مُحلل للماكروليدات.
3- تغيير تركيب موقع الإرتباط الريبوسومي ( الذي يطلق عليها الحماية الريبوسومية ) عن طريق طفرة كروموسومية أو تُحفز بوجود الماكروليد أو عن طريق ميثيلاز أساسي.
الإخراج و إنتاج الميثيلاز هما السببان الرئيسيان للمقاومة في معظم الحالات في الكائنات موجبة الجرام. المقاومة المتداخلة تكون كاملة بين الإريثروميسين و الماكروليدات الآخرى. إنتاج الميثيلاز الأساسي يفسر المقاومة ضد المركبات المختلفة في التركيب الكيميائي و لكنها متشابهة في آلية العمل مثل الكلينداميسين و الستربتوجرامين ب ( التي يطلق عليها مقاومة ماكروليد - لينكوزاميد - ستربتوجرامين أو MLS-type B ) التي تتشارك نفس موضع الإرتباط الريبوسومي.
و لأن المركبات غير الماكروليدية مُحفزات ضعيفة لإنتاج الميثيلاز ، الإختبارات المعملية للسلالات التي تنتج الميثيلاز تظهر إنها حساسة للمركبات غير الماكروليدية. و على الرغم من ذلك ، فإن الطفرات الرئيسية المُقاوِمة يمكن إنتقاؤها و تظهر المقاوَمة خلال العلاج بالكلينداميسين.

حركية الدواء :

الإريثروميسين يتكسر بواسطة حمض المعدة و لذلك يجب أن يُستعمل بغلاف معوي. الطعام يمنع الإمتصاص.
الستيّاريت و الإسترات تكون مقاومة للوسط الحامضي بدرجة معقولة و تكون جيدة الإمتصاص إلى حد ما.
الملح اللاريلي للإستر البروبيونيلي للإريثروميسين ( إستولات الإريثروميسين ) هو أفضل تحضيرات الإريثروميسين إمتصاصاً. الاستعمال بالفم لإثنين جرام يومياً ينتج عنه تركيز 2 مليجرام/مل سواء لقاعدة الإريثروميسين أو الإستر المرتبط به. و على الرغم من ذلك ، فإن قاعدة الإريثروميسين هي الفعالة ضد البكتيريا و ليس الإستر. و تركيزه يكون ثابت بغض النظر عن التركيبة. إن جرعة لاكتوبيونات الإريثروميسين من 500 مجم تُعطَى وريدياً تعطِي تركيز دم 10 مليجرام/مل بعد ساعة من الاستعمال.
إن عمر النصف في الدم 1,5 ساعة تقريباً في الشخص العادي و يصل إلى 5 ساعات في المرضى الذين يعانون من إنقطاع البول. ضبط الجرعة لمرضى الفشل الكلوي غير مهم. الإريثروميسين لا يمكن إزالته عن طريق تحليل الدم. كميات كبيرة من الجرعة المُعطاه تُخرج عن طريق الصفراء و تُفقد في البراز ، و فقط 5% تخرج في البول.
الدواء المُمتص يتوزع علي نطاق واسع باستثناء المخ و السائل المخي الشوكي. الإريثروميسين يُلتهم عن طريق خلايا الدم البيضاء متععدة الأشكال النووية و عن طريق الماكروفاج. و هو يعبر المشيمة و يصل للجنين.

الاستعمالات الطبية :

الإريثروميسين هو الدواء المفضل إختياره في عدوى الكورنيبكتيريا ( الديفتيريا ، التلوث الكورنيبكتيري و الأريثراما ) ، في عدوى الكلاميديا التنفسية ، للأطفال حديثي الولادة ، الرمدية أو التناسلية. و كذلك يُفضل إختياره في علاج ذات الرئة المُعدية لأن مجال فاعليته يتضمن النوموكوكاي ، الميوكوبلازما و الليجيونيلا. الإريثروميسين يكون مفيداً كبديل للبنيسيلين في المرضى الحساسين للبنيسيلين عندما يصابون بأمراض تسببها الستافيلوكوكاي ( عندما تكون العينة المعزولة حساسة ) ، الستربتوكوكاي أو النوموكوكاي.
ظهور مقاومة ضد الإريثروميسين في سلالات الستربتوكوكاي المجموعة أ أو النوموكوكاي ( خصوصاً النوموكوكاي المُقاوِمة للبنيسيلين ) جعلت الماكروليدات أقل جاذبية كأدوية الملجأ الأول لعلاج إلتهاب البلعوم ، عدوى الجلد و الأنسجة الرقيقة و ذات الرئة.
الإريثروميسين يُوصى به كوقاية من إلتهاب الغشاء الداخلي للقلب آثناء عمليات الأسنان في الأفراد الذين يعانون من مرض في صمام القلب ، على الرغم من أن الكلينداميسين ، الذي يمكن تقبله أكثر ، حل محل الإريثروميسين على نطاق واسع.
على الرغم من أن إستولات الإريثروميسين هي أفضل الأملاح إمتصاصاً ، و لكنها تحمل أعظم مخاطرة للتعرض للآثار الجانبية و لذلك فأملاح الستيّاريت أو السكسينات من الممكن أن تكون المفضلة.
إن الاستعمال الفمي لقاعدة الإريثروميسين ، ملح الستيّاريت أو الإستولات يكون 25,~5, جرام كل 6 ساعات و 40 مجم/كجم/يوم للأطفال. استعمال إيثيل سكسينات الإريثروميسين يكون 4,~6, جرام كل 6 ساعات. قاعدة الإريثروميسين بالفم ( 1 جرام ) تكون مشتركة آحياناً مع النيوميسين بالفم أو الكاناميسين كمستحضرات تُأخذ قبل عمليات القولون.
استعمال جلوسيبتات أو لاكتوبيونات الإريثروميسين بالوريد يكون 5,~1 جرام كل 6 ساعات للبالغين و 20~40 مجم/كجم/يوم للأطفال. الجرعات الأعلى يُصى بها عند علاج ذات الرئة التي تسببها سلالات الليجيونيلا.

الآثار الجانبية :

1- التأثير على القناة الهضمية : سوء التغذية ، غثيان ، ترجيع و إسهال عادةً ما تصاحب الاستعمال الفمي. عدم القابلية المعوية ، التي ترجع إلى التهيّج المباشر لحركة الأمعاء ، هو أحد أكثر الأسباب الشائعة لقطع استخدام الإريثروميسين و استبداله بمضاد حيوي آخر.
2- تسمم الكبد : الإريثروميسينات ، خصوصاً ملح الإستولات ، يمكن أن يسبب تليف كبدي حاد مع ركود الصفراء ( حمى ، يرقان و ضعف وظائف الكبد ) ، و من الممكن أن يكون ذلك بسبب تفاعلات حساسية مفرطة. معظم المرضى يشفون من ذلك ، و لكن تليف الكبد يحدث إذا تم استعماله مرة آخرى. تفاعلات الحساسية الآخرى تتضمن : حمى ، قلة خلايا اللإيزينوفيل و طفح جلدي.
3- التداخلات مع الأدوية الآخرى : نتائج آيض الإريثرويسين يمكن أن تثبط إنزيمات سيتوكروم ب-450 و لذلك تزيد تركيزات العديد من الأدوية مثل الثيوفيللين ، مضادات التجلط الفمية ، السيكلوسبورين و ميثيل البريدنيزولون. الإريثروميسين يزيد تركيزات الديجوكسين الفمي عن طريق زيادة توافره العضوي.

الماكروليدات

الماكروليدات هي مجموعة من المركبات قريبة الشبة من بعضها البعض تتسم بحلقة لاكتونية دائرية كبيرة ( عادة ما تحتوي على 14 أو 16 ذرة ) يرتبط بها سكريات ديوكسية. إن الدواء النمطي للمجموعة ، الإريثروميسين ، الذي يتكون من شقين سكريين مرتبطين بحلقة لاكتونية تتكون من 14 ذرة ، تم الحصول عليه سنة 1952 من الستربتوميسيس إريثريس. الكلاريثروميسين و الأزيثروميسين هما مشتقان شبة مخلقان من الإريثروميسين.

التتراسيكلينات

التتراسيكلينات هو مجموعة كبيرة من الأدوية تتشابه في الفاعلية و التركيب الكيميائي. الكلوتتراسيكلين ، الذي تم فصله من ستربتومَيّسيس إيروفاشيّنس ، ظهر سنة 1948. الأوكسي تتراسيكلين ، المُشتق من ستربتومَيّسيس رَيموزيز ، ظهر سنة1950. التتراسيكلين ، الذي تم الحصول عليه بالنزع المُحَفّز للهيدروجين من الكلورتتراسيكلين ، أصبح متوافراً سنة 1953. الديميكلوسيكلين تم الحصول عليه بنزع الميثيل من الكلورتتراسيكلين.

التركيب الكيميائي :

كل التتراسيكلينات لها تركيب كيميائي أساسي. التتراسيكلينات الحرة هي مواد متبلرة متذبذبة شحيحة الذوبان. التتراسيكلينات متوافرة في صورة أملاح
هيدروكلوريد الأكثر ذوباناً ، محاليلها تكون حمضية و تكون ثابتة باستثناء محلول الكلورتتراسيكلين.
التتراسيكلينات خالبة للأيونات المعدنية ثنائية التكافئ و تتداخل مع امتصاصهم و فاعليتهم.
الجليسلسيكلينات هي مُشتقات جليسيل - أميدية مُخلّقَة من المينوسيكلين. هذه التعديل في التركيب الكيميائي ينتج مركبات لا تتأثر بأهم آليتين لمقاومة التتراسيكلين : الحماية الريبوسومية و الإخراج النشط. و لذلك ، هذه المركبات تكون فعالة ضد الهوائيات و اللاهوائيات موجبة و سالبة الجرام سواء كانوا حساسين أو مقاومين للتتراسيكلين ، مع أقل تركيز مُثبط بمعدل 25,~5, مليجرام/مل.
الجليسيلسيكلينات غير متوافرة الآن للاستخدام الطبي و لكنهن مرشحات للتطوير الدوائي.

الفاعلية ضد البكتيريا :

التتراسيكلينات هي مضادات حيوية واسعة المجال تثبط تخليق البروتين . هن كابحات للبكتيريا للعديد من البكتيريا موجبة و سالبة الجرام ، متضمنة الهوائيات ، الريكيتسيات ، الكلاميديات ، الميكوبلازمات و الأشكال ل ، و كذلك يكن فعالات ضد بعض البروتوزوات مثل الأميبييات.
فاعلية معظم التتراسيكلينات المُضادة للبكتيريا تكون متشابهة ماعدا أن السلالات المقاومة للتراسيكلين من الممكن أن تكون حساسة للمونوسيكلين ، الذي يُنقل ببطء بواسطة المضخة المسئولة عن المقاومة. الفروق في الفاعلية العلاجية تكون طفيفة و ترجع بصورة كبيرة إلى طرق الامتصاص ، التوزيع و إخراج كل دواء.
التتراسيكلينات تدخل الكائنات الدقيقة جزئياً عن طريق الإنتشار و جزء آخر عن طريق عملية إنتقال نشط تعتمد على الطاقة . الخلايا الحساسة تركز الدواء داخل الخلية. و بمجرد دخوله ، يقوم التتراسيكلين بالإرتباط رجعياً بالوحدة الفرعية 30 س الخاصة بالريبوسوم البكتيري و يُغلق إرتباط آر.إن.إي الناقل المرتبط بسلسلة الأمينو أسيل بالموقع المُستقبل على آر.إن.إي الرسول المرتبط بالمركب الريبوسومي و هذا يمنع إضافة الأحماض الأمينية للبيبتيد النامي.

المقاومة :

آليات المقاومة ضد التتراسيكلين تم وصفهم على إنهم :

1- قلة تراكم الدواء داخل الخلية و هذا يرجع إلى دخول ضعيف أو إخراج زائد عن طريق مضخة بروتينية نشطة.

2- حماية ريبوسومية و ترجع إلى إنتاج بروتينات تمنع إرتباط التتراسيكلين بالريبوسوم.

3- الإبطال الإنزيمي لفاعلية التتراسيكلينات.

أهم آلية مقاومة هي إنتاج مضخة إخراج. إن المضخة البروتينية يتم تشفيرها على بلازميد و يمكن أن تٌنقل عن طريق النقل بالطاقة أو الإقتران. و لإن هذه البلازميدات تشفر جينات مقاومة ضد أدوية آخرى مثل الأمينوجليكوزيدات ، السلفوناميدات و الكلورامفينيكول ، فإن مقاومة التتراسيكلين تكون مؤشر على مقاومة العديد من الأدوية الآخرى.

حركية الدواء :

التتراسيكلينات تختلف في امتصاصها بعد تناولها بالفم و في إزالتها من الجسم. الإمتصاص بعد التناول بالفم يكون 30 % تقريباً بالنسبة للكلوراتتراسيكلين ، 60~70% للتتراسيكلين ، أوكسي تتراسيكلين ، ديميكلوسيكلين و الميثاسيكلين. و يكون 95~100% للدوكسي سيكلين و المينوسيكلين. يبقي جزء من الجرعة الفمية للتراسيكلين في تجويف القناة الهضمية ، و هذا الجزء من التتراسيكلين يغير من الفلورا البكتيرية ، و يخرج في البراز.
الامتصاص يحدث في الجزء العلوي من الأمعاء الدقيقة و يَضعف في وجود الطعام - ماعدا الدوكسي سيكلين و المينوسيكلين - و كذلك يضعف في وجود الكاتيونات ثنائية التكافؤ - الكالسيوم ، الماغنيسيوم و الحديد و كذلك الألمونيوم - و في وجود منتجات الألبان و مضادات الحموضة التي تحتوي على كاتيونات متعددة التكافؤات و كذلك يضعف امتصاص التتراسيكلين في الوسط القلوي.
محاليل التتراسيكلينات ذات البَفَرّ الخاص تُركب للاستعمال الوريدي. التتراسيكلينات نسب إرتباطها ببروتين الدم 40~80%.
الجرعات الفمية لـ 500 مجم من التتراسيكلين هيدروكلوريد أو الأوكسي تتراسيكلين كل 6 ساعات تعطي أعلى مستويات تركيز في الدم تبلغ 4~6 مليجرام/مل. جرعة 200 مجم من الدوكسي سيكلين أو المينوسيكلين تعطي أعلى مستويات تبلغ 2~4 مليجرام/مل.
الحقن الوريدي للتتراسيكلينات يعطي مستويات تركيز أعلى إلي حد ما و لكن مؤقتاً و ليس بصفة دائمة. التتراسيكلينات تتوزع على نطاق واسع في أنسجة و سوائل الجسم ماعدا السائل المخي الشوكي الذي تبلغ نسبة التركيز فيه 10~25% من نسبة التركيز في الدم.
المينوسيكلين يعطي مستويات عالية جداً في الدموع و اللعاب و هذه يجعله مفيداً لعلاج الإلتهاب السحائي في فترة الحضانة.
التتراسيكلينات تخترق المشيمة و تصل للجنين و كذلك تُفرز في لبن الرضاعة. و كنتيجة لكون التتراسيكلينات خالبة للكالسيوم ، تقوم بالارتباط بالعظام و الأسنان النامية وتدميرهما.
يقوم كل من الكربامَزِبين ، الفينيتوين ، الباربيتيورات و شرب الكحوليات المزمن بتقصير عمر نصف الدوكسي سيكلين بنسبة 50% عن طريق تحفيز الإنزيمات الكبدية التي تمثل الدواء.
التتراسيكلينات تخرج أساساً في أفرازات الصفراء و البول. تركيزاتها في الصفراء تتعدي تلك الموجودة في الدم بعشرة أضعاف. جزء من الدواء المُخرج في الصفراء يعاد امتصاصه من الأمعاء ( الدورة الدموية البابية الكبدية ) و يشارك في حفظ مستوى تركيزه بالدم.
10~50% من مختلف أنواع التتراسيكلينات تخرج في البول و يتم ذلك بصورة أساسية عن طريق الترشيح الكبيبي.
10~40% من الدواء في الجسم يخرج في البراز. الدوكسي سيكلين - علي النقيض من باقي التتراسيكلينات - يُزال من الجسم بآلية غير بولية ، و لا يتراكم بصورة كبيرة في حالة الفشل الكلوي ، و لا يحتاج إلي ضبط الجرعة و ذلك يجعله التتراسيكلين المُفضل إختياره في حالة ضعف وظائف الكلي.

التتراسيكلينات تُصنف :

1- قصيرة المفعول ( عمر النصف 6~8 ساعات ) : الكلوراتتراسيكلين ، التتراسيكلين و الأوكسي تتراسيكلين.

2- متوسطة المفعول ( عمر النصف 12 ساعة ) : الديميكلوسيكلين و الميثاسيكلين.

3- طويلة المفعول ( عمر النصف 12~18 ساعة ) : الدوكسي سيكلين و المينوسيكلين.

إن الامتصاص شبة الكامل و الإخراج البطئ للدوكسي سيكلين و المينوسيكلين يسمح بتعاطي جرعة واحدة يومياً.

الاستعمالات الطبية :

المضاد الحيوي التتراسيكليني يكون الدواء المفضل إختياره في علاج العدوى التي تسببها الميوكوبلازما نومينياي ، الكلاميديات ، الريكيتسيات و بعض السبيروشيتات. يتم استخدام التتراسيكلينات في تركيبة مع أدوية آخرى لعلاج قرحة المعدة أو الإثنى عشر التي تسببها الهيلوبكتر بيلوري.
من الممكن استعمال التتراسيكلينات في علاج العدوى التي تسببها بكتريا متنوعة موجبة و سالبة الجرام متضمنة عدوي الضمة ( الفيبريو ) ، و ذلك في حالة إذا كان الكائن الدقيق غير مقاوم.
في حالة الكوليرا ، التتراسيكلينات توقف انتشار الفيبريوات ، و لكن تظهر مقاومة للتراسيكلينات عندما تتحول الكوليرا إلي وباء.
التتراسيكلينات تظل فعالة في معظم عدوى الكلاميديا ، متضمنة الأمراض المُنتقلة جنسياً.
التتراسيكلينات لا يُنصح بها الآن لعلاج السيلان لظهور المقاومة ضدها.
المضاد الحيوي التتراسيكليني - عادة في تركيبة مع أمينوجليكوزيد - يُوصى بها لعلاج الطاعون ، التولاريميا و الحمى المالطية. التتراسيكلينات يتم استخدامها آحياناً في علاج الأمراض البروتوزوية ، مثل الأمراض التي ترجع إلى إنتاميبا هستوليتيكا أو البلازموديم فلاشيباريّم.
الاستخدامات الآخرى تتضمن حب الشباب ، تضاعف إلتهاب الرئة ، ذات الرئة المعدية ، مرض اللايم ، الحمى المنتكسة ، داء الشعيرات الدقيقة و بعض الأمراض الميوكوبكتيرية الغير تيوبركلوزيزية مثل ميوكوبكتيريّم مارينوم.
التتراسيكلينات كانت تُستخدم في السابق لعلاج العديد من الأمراض الشائعة ، و تتضمن إلتهاب المعدة و الأمعاء ، ذات الرئة ( غير ذات الرئة الميوكوبلازمي أو الكلاميدي ) ، عدوى المسالك البولية. و على الرغم من ذلك فإن العديد من سلالات البكتيريا التي تسبب هذه الأمراض آنفة الذكر مقاومة الآن ، و العديد من المضادات الحيوية الآخرى حلت محل التتراسيكلينات.
المينوسيكلين ، 200 مجم يومياً بالفم لمدة 5 أيام ، يستطيع أن يقضي على الالتهاب السحائي في فترة الحضانة ، و لكن بسبب الأعراض الجانبية و مقاومة العديد من سلالات المننجوكوكاي ، الريفامبين هو المُفضل.
الديميكلوسيكلين يُثبط تأثير ADH في الأنابيب البولية و قد تم استخدامه لعلاج الأفراز الطفيف للـ ADH أو البيبتيدات المشابهة بسبب سرطانات معينة.

1- الاستعمال بالفم : إن الجرعة الفمية للتراسيكلينات التي تفرز بسرعة ، مكافئة لتتراسيكلين هيدروكلوريد تكون 25,~5, جرام أربع مرات يومياً للكبار و 20~40 جرام/كجم/يوم للأطفال 8 سنوات أو أكبر.و بالنسبة للعدوى الرئيسية الخطيرة ، يتم وصف جرعة أعلى ، على الأقل في الأيام الأولي القليلة من العلاج.
الجرعة اليومية للديميكلوسيكلين أو الميثاسيكلين هي 600 مجم و الجرعة اليومية للدوكسي سيكلين 100 جرام مرة أو مرتين باليوم ، و للمينوسيكلين 100 جرام مرة أو مرتين باليوم.
الدوكسي سيكلين هو التتراسيكلين المُفضل إختياره لأنه يمكن استعماله مرة يومياً و لإن امتصاصه لا يتأثر بالطعام بصورة كبيرة. كل التتراسيكلينات خالبة للمعادن ولا واحد منهم يجب أن يُعطى مع اللبن ، مضادات الحموضة أو كبريتات الحديد.
لتجنب ترسبه على العظام أو الأسنان النامية ، التتراسيكلينات يجب تجنبها للسيدات الحوامل أو للأطفال تحت 8 سنوات.

2- الاستعمال بالحقن : العديد من التتراسيكلينات متاحة للحقن الوريدي بجرعات 1,~5, جرام كل 6~12 ساعة ( مثل الجرعات الفمية ) ، على حسب المضاد الحيوي. الحقن العضلي غير مستحب بسبب الآلم في موضع الحقن. الدوكسي سيكلين هو الدواء المفضل ، على جرعات 100 مجم كل 12~24 ساعة.

الآثار الجانبية :

تفاعلات الحساسية المفرطة - مثل الحمى عند تناول الدواء أو الطفح الجلدي - غير شائعة بعد تناول التتراسيكلينات. معظم الآثار الرجعية ترجع إلي سمية مباشرة للدواء أو تغيير في الفلورا البكتيرية.

1- الآثار الجانبية على القناة الهضمية :

غثيان ، ترجيع ، إسهال هي أكثر الأسباب شيوعاً لتوقف العلاج بالتتراسيكلين. هذه الآثار مرتبطة بالتهيج الموضعي لمسالك الأمعاء.
الغثيان ، سوء التغذية و الإسهال من الممكن التحكم فيهم عن طريق تناول الدواء مع الطعام أو مع الكاربوكسي سيليلوز ، تقليل جرعة الدواء أو إيقاف تناول الدواء.
التتراسيكلينات تغير الفلورا الطبيعية بتثبيط الكائنات الكاليفورمية الحساسة ، و النمو المفرط للسودومونس ، البروتس ، الستافيلوكوكاس ، الكاليفورم المقاومة للتتراسيكلينات ، الكلوستريديا و الكانديدا. و هذا يستطيع أن ينتج عنه اضطرابات في وظائف الأمعاء ، حكة شرجية ، عدوى كانديدا فمية أو مهبلية أو إلتهاب القولون مع صدمة تفضي للموت. إلتهاب القولون زائف الغشاء الذي تسببه الكلوستريديم ديفيسيل يجب علاجه بالميترونيدازول.

2- الهيكل العظمي الأسنان :

التتراسيكلينات ترتبط بالكالسيوم المترسب علي العظام و الأسنان المتكونة حديثاً في الأطفال الصغار. عندما يعطى الدواء آثناء الحمل ، يمكنها أن تترسب على أسنان الجنين و يؤدي إلي لمعان فسفوري للأسنان ، ضياع اللون و تآكل المينا. يمكنها أيضاً أن تترسب على العظام ، حيث من الممكن أن تسبب تشوية أو تثبيط نموها. إذا تم إعطاء الدواء للأطفال تحت 8 سنوات لفترة طويلة ، تغييرات مماثلة يمكن أن تحدث.

3- تسمم الكبد :

التتراسيكلينات يمكن أن تضر بوظيفة الكبد ، خصوصاً آثناء الحمل ، في المرضى الذين لديهم ضعف في وظائف الكبد أو عندما يُعطى وريدياً بجرعات عالية. تم النشر عن حالات تليّف كبدي بجرعات يومية من 4 جرام فأكثر وريدياً.

4- تسمم الكلى :

الحماض لأنبوبي البولي و الإصابات البولية الآخرى التي تسبب إحتباس النيتروجين ترتبط باستعمال مستحضرات التتراسيكلين القديمة. التتراسيكلينات التي تُعطى مع مُدر للبول يمكن أن تسبب إحتباس النيتروجين. التتراسيكلينات باستثناء الدوكسي سيكلين يمكن أن تتراكم لمستويات سامة في مرضى لديهم ضعف في وظائف الكلى.

5- تسمم الأنسجة الموضعي :

الحقن الوريدي يمكن أن يسبب تجلط وريدي. الحقن العضلي يسبب تهيج موضعي مؤلم و يجب تجنبه.

6- حساسية الضوء :

استعمال التتراسيكلين الرئيسي ، خصوصاً الديميكلوسيكلين ، يمكن أن يزيد الحساسية لضوء الشمس أو الضوء فوق البنفسجي ، خصوصاً في الأفراد ذوي البشرة الفاتحة.

7- التفاعلات الدهليزية ( Vestibular reactions ) :

الدوار ، الدوخة ، الغثيان و الترجيع تم ملاحظتهم بصورة خاصة مع استعمال الدوكسي سيكلين بجرعات أعلى من 100 مجم. و مع استعمال 200~400 مجم/يوم من المينوسيكلين ، 35~70% من المرضى سيعانون من هذه التفاعلات.

الآثار الجانبية و الإجتماعية لفرط الاستعمال :

الاستعمال واسع النطاق للتراسيكلينات للأمراض الطفيفة آدى إلى ظهور المقاومة حتى بين الأجناس التي كانت حساسة جداً في يوم من الأيام مثل النوموكوكاي ، الستافيلوكوكاي و المجموعة أ من الستربتوكوكاي.
التتراسيكلينات اُستخدمت على نطاق واسع في غذاء الحيوانات لزيادة النمو. و هذه الممارسة شاركت في الإنتشار المتزايد بإطراد لمقاومة التتراسيكلينات بين البكتيريا المعوية و البلازميدات التي تشفر جينات مقاومة كل التتراسيكلينات.

الكلورامفينيكول

تم فصل الكلورامفينيكول لأول مرة سنة 1947 من ستربتوميسيس فينزويلا. تم تخليقه سنة 1949 ليصبح أول مضاد حيوي مُخلق بالكامل و ذو أهمية و مُنتج للاستهلاك التجاري. و لكن هذه الأهمية اضمحلت بظهور مضادات حيوية أكثر آماناً و فاعلية إلي درجة إن استخدامه أصبح نادراً و إقتصر علي البلدان النامية.
الكلورامفينيكول المتبلر هو مركب متعادل و ثابت ، يذوب في الكحول و لكنه ضعيف الذوبان في الماء. سكسينات الكلورامفينيكول ، الذي يستخدم للحقن ، عالى الذوبان في الماء. فهو يتحلل داخل الجسم و يطلق الكلورامفينيكول الحر.

الفاعلية ضد الكتيريا :

الكلورامفينيكول مثبط فعال لتخليق البروتين البكتيري فهو يرتبط بالوحدة الفرعية 50 س الخاصة بالريبوسوم البكتيري. إنه يثبط خطوة نقل سلسلة البيبتيد في تخليق البروتين.
الكلورامفينيكول هو مضاد حيوي كابح للبكتيريا واسع المجال فعال ضد الهوائيات و اللاهوائيات موجبة الجرام و الكائنات سالبة الجرام. و هو فعال ضد ريكيتسي و لكنه غير فعال ضد الكلاميديا.
معظم البكتيريا موجبة الجرام تُثبط بتركيزات 1~10 مليجرام/مل ، و العديد من البكتيريا سالبة الجرام تُثبط بتركيزات 2,~5 مليجرام/مل.
الهيموفيليس انفلونزا ، نيسيريا منينجيتيديس و بعض سلالات البكتريودات حساسة جداً و بالنسبة لهم الكلورامفينيكول يكون قاتل.
من الممكن أن تظهر مقاومة ضعيفة من التجمعات الكبيرة لخلايا بكتيرية حساسة للكلورامفينيكول بإنتقاء طفرات أقل نفاذية للدواء. الأهمية الطبية لهذه المقاومة ترجع إلي إنتاج إنزيم كلورامفينيكول اسيتيل ترانسفيريز ، المُشفر ببلازميد و الذي يعطل الدواء.

حركية الدواء :

الجرعة المُعتادة للكلورامفينيكول هى 50~100 مجم/كجم/يوم. و بعد التناول بالفم ، الكلورامفينيكول المتبلر يُمتص بسرعة و بالكامل. جرعة فمية من 1 جرام تنتج مستوي تركيز بالدم يتراوح ما بين 10 و 15 مليجرام/مل. بالميتات الكلورامفينيكول هي طليعة دواء يتحلل في الأمعاء و يتحرر الكلورامفينيكول. التركيبة الحقنية ، سكسينات الكلورامفينيكول ، تحرر الكلورامفينيكول عن طريق التحلل المائي ، و تعطي تركيزات في الدم أقل إلى حد ما من الجرعة الفمية.
بعد الامتصاص ، الكلورامفينيكول يتوزع نظرياً على كل الأنسجة و سوائل الجسم متضمناً الجهاز العصبي المركزي و السائل المخي الشوكي إلى حد أن تركيز الكلورامفينيكول في أنسجة المخ قد يساوى تركيزه بالدم. يخترق الدواء أغشية الخلايا.
يتم تعطيل الدواء أما بالارتباط بحمض الجلوكورونيك ( في الكبد بصورة رئيسية ) و أما بالإختزال إلي الأمين الأريلي الخامل. إخراج الكلورامفينيكول النشط ( 10% من الجرعة الكلية ) و نواتج التحلل الخاملة ( 90% من المجموع ) يتم عن طريق البول. كمية صغيرة من الدواء النشط تخرج في المرارة أو البراز. الجرعة الرئيسية من الكلورامفينيكول لا تحتاج أن تتغير في حالة ضعف وظائف الكلى ، و لكنها يجب أن تُخفض في حالة الفشل الكبدي.
الإطفال المولودة حديثاً أقل من أسبوع و الإطفال قبل البلوغ يُخرجون الكلورامفينيكول بصورة ضعيفة و يجب تقليل الجرعة إلة 25 مجم/كجم/يوم.

الاستخدامات الطبية :

بسبب سميته المحتملة ، المقاومة البكتيرية و الأدوية الآخرى المُتاحة مثل السيفالوسبورينات ، تم هجر الكلورامفينيكول كدواء رئيسي - أي يصل للدم.
من الممكن أن يُعتبر كعلاج للعدوى الريكيتيسية الخطرة مثل التيفوس ، حمي جبل روكي المبقعة ، للأطفال الذين التتراسيكلين مُضر لهم أي الأطفال أقل من 8 سنوات.
هو بديل للمضادات الحيوية البيتالاكتامية لعلاج إلتهاب سحائي بكتيري تسببه سلالة نوموكوكس أو منينجوكوكس مقاومة للبنيسيلين في مرضي لديهم حساسية مفرطة رئيسية من البنيسيلينات. الجرعة هى 50~100 مجم/كجم/يوم على أربعة جرعات منفصلة.
الكلورامفينيكول يُستخدم أحياناً ظاهرياً في علاج عدوى العين لمجال فاعليته الواسع ضد البكتيريا و لإختراقه لأنسجة العين و سائل العين. الكلورامفينيكول غير فعال في عدوى الكلاميديا.

الآثار الجانبية :

1- الإضطربات المعوية : البالغون يعانون أحياناً من غثيان ، ترجيع و إسهال. و هذا نادر في الأطفال. عدوى الكانديدا الفمية أو المهبلية من الممكن أن تحدث لتغيرات في الفلورا البكتيرية.

2- إضطربات نخاع العظام : الكلورامفينيكول عموماً يسبب تثبيط إرتجاعي لإنتاج كرات الدم الحمراء مرتبط بالاستخدام بجرعات تتجاوز 50 مجم/كجم/يوم بعد 1~2 أسبوع.
فقر الدم اللاتنسجي هو نتيجة نادرة الحدوث بسبب تناول الكلورامفينيكول بأي طريق. فهو تفاعل تحسسي ذاتي لا علاقة له بالاستخدام ، على الرغم من إنه كثير الحدوث مع فترات الاستخدام الطويلة ، و هو يميل إلى أن يكون لا إرتجاعي و يمكن أن يكون مميت. فقر الدم اللاتنسجي يحدث في مريض من كل 24~40 ألف مريض تناولوا الكلورامفينيكول.

3- السمية للأطفال حديثى الولادة : الأطفال حديثى الولادة يفتقدون آلية فعالة للإرتباط بحمض الجلوكورونيك لتكسير و إبطال سمية الكلورامفينيكول. و نتيجة لذلك ، عندما يتناول الأطفال جرعة أعلى من 50 مجم/كجم/يوم ، من الممكن أن يتراكم الدواء و يسبب متلازمة الطفل الرمادي مع ترجيع ، استرخاء ، برودة ، لون رمادي ، صدمة و هبوط. لتجنب هذا الآثر السام ، الكلورامفينيكول يجب أن يستخدم بحذر في الأطفال و تحدد الجرعة بـ 50 مجم/كجم/يوم في الأطفال غير الناضجين.

4- التداخل مع الأدوية الآخرى : الكلورامفينيكول يُثبط إنزيمات الكبد الميكروسومية التي تمثل معظم الأدوية. عمر النصف يزيد ، و تركيزات الفينيتوين ، تولبوتاميد ، كلوربروباميد و الوارفارين ترتفع في الدم.
مثل مثبطات تخليق البروتين الآخرى الكابحة للبكتيريا ، الكلورامفينيكول يعمل ضد المضادات الحيوية القاتلة مثل البنيسيلينات و الأمينوجليكوزيدات.

السيكلوسيرين

السيكلوسيرين مضاد حيوي يُنتج بواسطة ستربتوكوكس أوركيداسيس ، يذوب في الماء و ثباته في الوسط الحامضي ضعيف جداً.
السيكلوسيرين يثبط العديد من الكائنات الدقيقة سالبة و موجبة الجرام ، و لكنه يُستخدم حصرياً لعلاج السل الذي تسببه سلالات من م تيوبركلوزيز المُقاومة لأدوية الملجأ الأول.
السيكلوسيرين هو نظير تركيبي للـ د-الانين و يثبط إندماج د-الانين في البيبتيدوجليكان خماسي البيبتيد عن طريق تثبيط إنزيم الانين راسيميز الذي يحول ل-الانين إلى د-الانين و كذلك يثبط إنزيم د-الانيل-د-الانين ليجيز.
بعد تناول 25, جرام من السيكلوسيرين مستوى التركيز بالدم يصل 20~30 مليجرام/مل و ذلك يكفي لتثبيط العديد من سلالات الميوكوبكتريا و البكتريا سالبة الجرام.
الدواء ينتشر في الأنسجة. معظم الدواء يخرج في الصورة النشطة عن طريق البول. الجرعة لعلاج السل 5, إلي 1 جرام/يوم على جرعتين أو ثلاثة جرعات منفصلة.
السيكلوسيرين يسبب سمية الجهاز العصبي المركزي المرتبطة بالجرعة مع صداع ، إرتجافات ، ذهان حاد و تشنجات. يمكن تجنب هذه الأعراض لو تم الإلتزام بجرعة 75, جرام/يوم عن طريق الفم.

الباسيتراسين

الباسيتراسين هو خليط من البيبتيد الحلقي الذي تم الحصول عليه لأول مرة من سلالة باسيليس سبتيليس عام 1943. و هو فعال ضد الكائنات الدقيقة موجبة الجرام.
الباسيتراسين يثبط تكوين الجدار الخلوي عن طريق التداخل مع نزع الفوسفور إثناء دوران حامل الدهنيات الذي ينقل وحدات البيبتيدوجليكان للجدار الخلوي النامي. لايوجد تداخل في المقاومة بين الباسيتراسين و المضادات الحيوية الآخرى.
الباسيتراسين سام للكلية بدرجة ملحوظة لو تم تعاطيه و وصل للدم و يسبب زيادة بروتين البول ، دم البول و احتباس النيتروجين.
تفاعلات الحساسية المفرطة مثل الطفح الجلدي نادرة الحدوث.
بسبب سميته الملحوظة عندما يصل للدم ، حُصر استخدامه للظاهر. الباسيتراسين ضعيف الإمتصاص ، المستحضرات الظاهرية تنتج تأثير موضعي مضاد لبكتريا بدون سمية رئيسية كبيرة ، الكميات الصغيرة التي تُمتص يتم إخراجها بالترشيح الكبيبي.
500 وحدة/جرام من الباسيتراسين في قاعدة مرهم ( عادة يُمزج مع بوليمكسين أو نيومايسين ) يكون مفيداً لتثبيط خليط البكتريا على سطح التشققات على الجلد ، على الجروح أو على الأغشية المخاطية. محاليل الباسيتراسين 100~200 وحدة/مل مع محلول ملحي ، يُمكن أن تُستعمل للرش على المفاصل ، الجروح أو لتجويف غشاء الرئة.

الفوسفومايسين

تروميتامول الفوسفومايسين ، هو ملح ثابت من الفوسفومايسين ( فوسفونومايسين ) ، يثبط مرحلة مبكراً جداً من تخليق الجدار الخلوي البكتيري.
الفوسفومايسين هو نظير للفسفوإينول بيروفات ، و هو غير مماثل لأي مضاد حيوي في التركيب الكيميائي.
يثبط الفوسفومايسين الإنزيم السيتوبلازمي إينول بيروفات ترانسفيريز عن طريق الإرتباط التكافئي بطرف السيستين علي الموقع النشط و إعاقة إضافة الفوسفوإينول بيروفات إلى يو دي بي - ن - استيل جلوكوزأمين ، هذا التفاعل هو الخطوة الأولى لتكوين حمض ن - استيل ميوراميك الذي يوجد فقط في الجدر الخلوية البكتيرية.
يتم نقل الفوسفومايسين إلى داخل الخلية البكتيرية عن طريق نظام نقل الجليسروفوسفات أو الجلوكوز 6-فوسفات. المقاومة ترجع إلى عدم كفاية الدواء المنقول إلى داخل الخلية.
الفوسفومايسين فعال ضد كلا الكائنات موجبة و سالبة الجرام بتركيزات أقل من أو تساوي 125 مليجرام/مل.
إختبارات فاعلية المضاد الحيوي يجب أن تُجرى في وسط نمو يحتوي على جلوكوز 6-فوسفات لتقليل النتائج الإيجابية الكاذبة التي تُؤشر بوجود مقاومة لإن بغياب الجلوكوز 6-فوسفات ، لما تم نقل الدواء داخل الخلايا البكتيرية.
تحدث مؤازرة في التجارب المعملية عندما يُشرك الفوسفومايسين مع مضاد حيوي بيتالاكتامي ، أمينوجليكوزيد أو فلوروكينولون.
تروميتامول الفوسفومايسين متوافر في مستحضرات للحقن و للاستعمال بالفم ، التوافر الحيوي للدواء بعد استعماله بالفم يبلغ تقريباً 40%. أعلي تركيز في الدم يصل إلي 10 مليجرام/مل بعد تناول 2 جرام و يصل 30 مليجرام/مل بعد تناول 4 جرام. عمر النصف 4 ساعات تقريباً.
يتم إخراج الدواء النشط عن طريق الكلية ، مع وجود تركيزات يولية تتعدى أقل تركيز مثبط لمعظم الكائنات المعدية للمجاري البولية.
يُستحسن تعاطى 3 جرام من الفوسفومايسين كجرعة واحدة لعلاج عدوى المسالك البولية السفلية غير المعقدة للنساء ، يبدو الدواء آمناً للاستخدام آثناء الحمل.

التيكوبلانين

التيكوبلانين هو مضاد حيوي جليكوبيبتيدي مماثل جداً للفانكومايسين في طريقة العمل و المجال المضاد للبكتريا.
و لكن على النقيض من الفانكومايسين ، يُمكن إعطاءه بالحقن العضلي كما يُمكن إعطاءه بالحقن الوريدي.
التيكوبلانين له عمر نصف طويل ( 45~70 ساعة ) و يكفي إعطاءه مرة واحدة يومياً

مقاومة الفانكومايسين

إن مقاومة الفانكومايسين كانت أساساً حب استطلاع معملي ، و كانت هذه المقاومة تقتصر علي القليل من أنواع البكتريا الداخلية المقاومة و هي بالأساس غير معدية مثل اللاكتوباسيليس ، ليكونوستوك و بعض سلالات الستافيلوكوكس هيموليتيكس. و لذلك فهي عديمة الأهمية الطبية.
و علي الرغم من ذلك فإن سلالات الإنتيروكوكس فيشيم و الإنتيروكوكس فيكاليس المقاومة للفانكومايسين برزت كمشكلة طبية عويصة في السنوات الأخيرة ، السلالة الأولي من س إيريس ذات المقاومة المتوسطة للفانكومايسين تم التعرف عليها في اليابان سنة 1996. تم الإعلان عن العديد من التقارير عن عينات لعدوي سببها سلالات آخرى للـ س إيريس ذات مقاومة متوسطة للفانكومايسين.
الإنتيروكوكاي المقاومة للفانكومايسين تكون في بعض الأحيان مقاومة لكل المضادات الحيوية و تجعل العدوى التي تسببها مرض عضال لا يمكن علاجه.
هناك ثلاثة أنواع ظاهرية من مقاومة الفانكومايسين تم التعرف عليها ، النوع الظاهري فان أ ، الذي يمثل أعلي مستوى ، فهو مقاوم لكلا الفانكومايسين و التيكوبلانين ، و هو الذي تم فهم طريقة مقاومته تماماً. فمحددات المقاومة يتم تشفريها علي عنصر قابل للإنتقال يمكن أن يُوضع علي حمض نووي كروموسومي أو بلازميدي ، منتشر علي نطاق واسع بواسطة بلازميد مقترن داخل جسم العائل - اي أن البكتريا تستخدم الحمض النووي الخاص بالعائل لتشفير محددات المقاومة.
يتم تشفير تسعة جينات على ذلك العنصر ، إثنتان تُشفر لإنزيمي الترانسبوريز و الريسولفيز المسئولان عن تحريك و إنتقال العنصر ، جينان آخران ، فان ر و فان س ، يشفران البروتينان المُنظمة التي تتحكم في ترجمة جينات تشارك مباشرة في إظهار المقاومة.
في وجود الفانكومايسين ، فان س يُفسفر نفسه ذاتياً و ينقل فوسفاته للفان ر ، الفان ر المُفسفر يكون محفز ناسخ ينظم ترجمة خمسة جينات : فان أ ، فان هـ ، فان إكس الأساسيون للمقاومة ، و فان واي و فان ز الثانويان أي الذي يمكن الإستغناء عنهم.
الفان إكس هو دايبيبتيديز يحلل الطرف د-الانين-د-الانيل و لذلك يزيل موضع إرتباط الفانكومايسين الذي لو إرتبط به الفانكومايسين يتسبب في فقدان المقاومة. فان أ يحفز تكوين الطرف د-الانين-د-لاكتات الذي هو ديبسيبيبتيد يحل محل الطرف د-الانين-د-الانيل على كتلة بناء البيبتيدوجليكان.
إن قابلية إرتباط الفانكومايسين بالطرف د-الانين-د-لاكتات أقل ألف مرة من قابليته للإرتباط بالطرف د-الانين-د-الانيل و ذلك هو سبب المقاومة.
و على الرغم من ذلك ، فإن الطرف د-لاكتات يكون متفاعل أكثر من الطرف د-الانيل ، و لذلك فإن عملية ربط البيبتيدات المُحفزة ببروتينات الإرتباط بالبنيسيلين و عملية الإرتباط المتداخل تتم بخطوات سريعة.
الفان هـ هو لإنزيم مختزل لحمض ألفا كيتوني ، مسئول عن توفير بادئ د-لاكتات الذي يحتاجه الفان أ لتكوين الديبسيبيبتيد د-الانين-د-لاكتات.
النوع الظاهري فان ب ، الذي يُوسط بين عناصر مماثلة جينياً لأولئك الذين يحددون النوع الظاهري فان أ ، لديه مقاومة ضعيفة ضد الفانكومايسين ، و لكنه لا يقاوم التيكوبلانين.
التيكوبلانين لا يثير مقاومة البكتريا ، و لذلك يجعل البكتريا حساسة له . و علي الرغم من ذلك ، فإن الخلايا التي أُثيرت مقاومتها بالفانكومايسين أو ظهرت لها طفرات منتقاه بعد تعرضها للتيكوبلانين ، تصبح مقاومة للتيكوبلانين.
النوع الظاهري فان ج أساسي و له مقاومة ضد الفانكومايسين فقط. و هو محثور في جميع أنواع الإنتيروكوكاي ( مثل إ جاليناريم ) باستثناء إ فيشيم و إ فيكاليس. و هو ذو أهمية علاجية قليلة.
إن آلية مقاومة الفانكومايسين في س إيريس ليست معروفة. إن عناصر فان التي تنتج مقاومة الفانكومايسين غير مُشتملة في الإنتيروكوكاي.
إن مقاومة الفانكومايسين يمكن أن تُكتسب عن طريق المرور المتسلسل لسلالات س إيريس علي الفانكومايسين أو التيكوبلانين . و يدل ذلك علي أن الطفرات التي تحدث علي أكثر من خطوة هي المسئولة عن هذا النوع الظاهري.
إن العينات الطبية التي تم التعرف عليها ، أقل تركيز فانكومايسين لتثبيطها 8 مليجرام/مل ، تدل علي أنها ذات مقاومة متوسطة. هذا المستوي القليل نسبياً من المقاومة قادر علي إفشال العلاج.

الفانكومايسين

الفانكومايسين هو مضاد حيوي يُنتج بواسطة بكتريا ستربتوكوكس أوريانتاليس. و بالاستثناء الوحيد للفلافوبكتريم ، الفانكومايسين فعال فقط ضد البكتريا موجبة الجرام ، خصوصاً الستافيلوكوكاي. الفانكومايسين هو جليكوبيبتيد وزنه الجزيئي 1500 . يذوب في الماء و ثابت تماماً.

طريقة العمل و المقاومة :

الفانكومايسين يثبط بناء الجدار الخلوي عن طريق الإرتباط بقوة بالطرف د-الانين-د-الانيل للبيبتيدوجليكان الوليد خماسي البيبتيد.
و ذلك يثبط إنزيم الترانسجليكوليز ، و يمنع إطالة البيبتيدوجليكان أكثر و كذلك يمنع الإرتباط المتداخل.
و لذلك يتم إضعاف البيبتيدوجليكان و تُعرض الخلية للتحلل ، الغلاف الخلوي يتم تدميره أيضاً و كل ذلك يشارك في التأثير المضاد للبكتريا.
المقاومة ضد الفانكومايسين ترجع إلي تغيير تركيب موقع الإرتباط د-الانين-د-الانيل علي كتلة بناء البيبتيدوجليكان حيث يتم تغيير الطرف د-الانيل بـ ( د-لاكتات ). و ذلك يؤدي إلي عدم وجود الرابطة الهيدروجينية المهمة لتسهيل الإرتباط القوي للفانكومايسين بموقع الإرتباط و يؤدي إلي فقدان فاعلية الدواء.

التأثير المضاد للبكتريا :

الفانكومايسين يكون قاتل للبكتريا موجبة الجرام بتركيزات 5,~10 مليجرام/مل. معظم الستافيلوكوكاي المعدية ، مُتضمنة تلك المنتجة للبيتالاكتاميز و المقاومة للنافسيلين و الميثيسيلين ، تُقتل ب 4 مليجرام/مل أو أقل. الفانكومايسين يقتل الستافيلوكوكاي بمعدل بطئ نسبياً و فقط إذا كانت الخلايا نشطة الإنقسام. و معدل القتل اقل من البنيسيلينات سواء داخل الجسم أو في الإختبارات المعملية. الفانكومايسين مُؤازر للجنتاميسين و الستربتومايسين ضد سلالات فيشْيم و أفيكاليس التي لا تُظهر مقاومة عالية ضد الأمينوجليكوزيدات.

حركية الدواء :

الفانكومايسين ضعيف الإمتصاص في الأمعاء و يُستعمل في الفم فقط لعلاج الإلتهاب المعوي القولوني المرتبط باستعمال مضاد حيوي أخر و يُسببه بكتريا كلوستريديم ديفيسيل.
جرعات الحقن يجب أن تُعطَى وريدياً. فساعة واحدة من التسرب الوريدي لواحد جرام يُعطي مستويات تركيز 15~30 مليجرام/مل لمدة 1-2 ساعة. الدواء ينتشر علي نطاق واسع في الجسم. نسبة التركيز في السائل المخي الشوكي تكون 7~30 % من التركيز في الدم في حالة وجود إلتهاب سحائي.
90% من الدواء يخرج عن طريق الترشيح الكبيبي. في حالة وجود ضعف في وظائف الكلية ، قد يحدث تراكم كبير للدواء في الدم. و في حالة الفشل الكلوي ، عمر النصف للفانكومايسين 6~10 أيام. و الدواء لا يمكن إزالته عن طريق فصل الدم.

الاستعمالات الطبية :

الوصف الأساسي لحقن الفانكومايسين هو التلوث بالميكروبات أو إلتهاب الطبقة الداخلية للقلب بواسطة الستافيلوكوكاي المقاومة للميثيسيلين. و علي الرغم من ذلك ، الفانكومايسين غير فعال مقارنة ببنيسيلين مضاد للستافيلوكوكاي لعلاج العدوي الخطيرة مثل إلتهاب الطبقة الداخلية للقلب التي تسببها سلالات حساسة للميثيسيلين.
الفانكومايسين بالإشتراك مع الجنتاميسين هو نظام علاجي بديل لعلاج إلتهاب الطبقة الداخلية للقلب الذي تسببه الإنتيروكوكاي لمريض يعاني حساسية خطيرة من البنيسيلين.
الفانكومايسين ( بالإشتراك مع سيفوتاكسيم ، سيفترياكسون أو ريفاميسين ) يُوصي به لعلاج الإلتهاب السحائي المُشتبة أو المعروف أن سببه هو سلالات النوموكوكاي عالية المقاومة للبنيسيلين ( عندما يكون أقل تركيز مثبط أكثر من 1 مليجرام/مل).
الجرعة المُوصي بها هي 30مجم/كجم/يوم علي إثنتين أو ثلاثة جرعات منفصلة. نظام الاستخدام المثالي هو واحد جرام كل 12 ساعة مع وظائف كلي طبيعية. الجرعة للأطفال 4 مجم/كجم/يوم علي ثلاثة أو أربعة جرعات منفصلة.
إخراج الفانكومايسين يتناسب طردياً مع إخراج الكرياتينين ، و الجرعة تُخفض للمرضي في حالة ضعف وظائف الكلي. و في حالة الفشل الكلوي في المرضي البالغين ، واحد جرام كل أسبوع يكون كافياً عادة. المرضي الذين يتعاطون الفانكومايسين علي فترات طويلة يجب عليهم فحص مستوياته في الدم. أعلي تركيز مُوصي به في الدم هو 5~15 مليجرام/مل.
الفانكومايسين بالفم ، 125,~25, جرام كل 6 ساعات ، يُستخدم لعلاج الإلتهاب المعوي القولوني المرتبط باستعمال المضادات الحيوية الذي يسببه كلوستريديم ديفيسيل. و علي الرغم من ذلك ، فإن بروز مقاومة للإنتيروكوكاي ضد الفانكومايسين و ميل هذه الكائنات لمقاومة الفانكومايسين الفمي ، يجعل الميترونيدازول هو المُفضل بقوة كعلاج أولي و يُحفظ الفانكومايسين كعلاج في حالة عودة المرض مرة أخرى.

الآثار الجانبية :

الآثار الجانبية للفانكومايسين تحدث في 10% من الحالات. معظم التفاعلات تكون خفيفة. الفانكومايسين مُهيج للأنسجة و يؤدي إلي إلتهاب الوريد في موضع الحقن. قد يحدث حمي و قشعريرة باردة. تسمم الأذن أو الكلي غير شائع ومتوسط الشدة في مستحضرات الفانكومايسين. و علي الرغم من ذلك ، فإن استعماله مع دواء مُسمم للأذن أو الكلى ، مثل الأمينوجليكوزيد ، يزيد فرصة حدوث هذه التسممات. تسمم الأذن يمكن تقليله عن طريق تثبيت أعلي مستوي تركيز في الدم بحيث يكون أقل من 60 مليجرام/مل.
و من بين التفاعلات الشائعة بكثرة ، المتلازمة المسماه " الرجل الأحمر " أو " الرقبة الحمراء ". هذا الإحمرار المرتبط بالتسرب الوريدي من الممكن أن يكون سببه إفراز الهيستامين. من الممكن منعه بصورة كبيرة عن طريق إطالة مدة التسرب إلي 1~2 ساعة أو زيادة الفواصل الزمنية بين الجرعات.